认识药物所致血小板减少症

一、血小板减少症的发病机制
1、血小板生成减少
2、血小板破坏增加
1)免疫介导性(ITP、药物诱导性、SLE、HIV、肝素等)
2)非免疫介导性(DIC、TTP、抗磷脂抗体综合征)
3、血小板分布异常

二、血小板减少症的分类(按病因分类)
1、免疫性血小板减少症(ITP)
2、继发性血小板减少性症
1)血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
2)Evans综合症
3)溶血性尿毒症综合症(HUS)
4)获得性无巨核细胞性血小板减少性紫癜(AATP)
5)药源性血小板减少症(DITP)
6)系统性红斑狼疮(SLE)
7)脾功能亢进
8)新生儿同种免疫血小板减少
9)输血后同种免疫血小板减少
10)HIV感染相关血小板减少
11)肝素诱导性血小板减少症
12)海绵状血管瘤伴血小板减少

可导致血小板计数减少的常见药物
可导致血小板计数减少的常见药物

三、药源性疾病(drug-induced diseases,DID)
1、概念:药品进入人体后诱发的生理生化过程紊乱、组织结构变化等异常反应。它既是医源性疾病的组成部分之一,又是药物不良反应的延伸。
2、常见的药源性血液病
1)再生障碍性贫血
2)粒细胞减少/缺乏
3)血小板减少症
4)溶血性贫血
5)过敏性紫癜
6)白血病
7)巨幼红细胞性贫血

四、药源性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia, DITP)
1、概念:由某些药物所致外周血中血小板计数低于正常范围(<100×109/L)引起以出血为主要表现的疾病,严重者血小板计<5.0×109/L。
2、发病机理
1)抗体吸附于药物-血小板复合物
2)药物-抗体复合物附着于血小板膜
3)抗体与血小板膜蛋白结合
3、分类
1)直接破坏血小板型
2)骨髓抑制型
3)免疫性血小板减少症

4、常见药物

中药制剂:穿琥宁注射液、鱼腥草注射液、蕲蛇酶注射液、苍耳子、复方甘参片、六神丸、牛黄解毒片等。
疫苗:百日咳疫苗、乙肝疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗、破伤风类毒素、脊髓灰质炎糖丸等。

5、发病时间:从用药时间到发病时间最短可在数小时或数日、长者可以数月,大多数在用药后1~2周发病。

6、临床症状
1)出血症状:
皮肤瘀点、瘀斑及黏膜出血(轻型,早期最常见)
鼻出血、牙龈出血(伴随症)
内脏出血(严重):黑便、呕血;血尿;阴道出血
颅内出血(最严重,常可在短时间内危及生命)
2)全身症状:
主要有寒战、发热、无力、全身酸痛、恶心、呕吐、头痛、腹痛、关节痛、皮肤瘙痒与潮红等(可单发也可多发)。

7、诊断标准( 凡符合以下条件者即可确定诊断为DITP)
1)一般都在重复用药后发病,于起病前有确切应用可引起血小板减少的某种药物史。
2)有不同程度的出血表现,特别是口腔黏膜的出血点、出血斑、出血性大疱。
3)在出血前或出血同时常有寒战、发热、头痛、关节痛、呕吐、腹痛及皮肤瘙痒等全身症状。
4)实验室检查:如外周血检查血小板计数<100×109/L,重症<5×109/L。骨髓象分析:若为MITP则巨核细胞常减少,若为AITP则巨核细胞数正常或增生,常伴有巨核细胞成熟障碍。酶联免疫分析法(ELISA)或荧光免疫分析法(FIA)可检测血小板相关抗体,但其特异性尚不强。
5)停用有关药物,出血常在数天内终止,血小板数则在数天内恢复正常,否则可排除DITP的诊断。

资料链接:美国俄克拉荷马大学卫生科学中心(Un-iversity of Oklahoma Health Sciences Center)诊断标准:
1)发生血小板减少前有确切应用某种可引起血小板减少症的药物史,且停用该药后血小 板减少症状减轻或血小板计数恢复正常。
2)起病前仅用了某一种药物,或同时使用了其他药物,但在停用该药后继续使用其他药物不影响血小板计数 。
3)排除其他可导致血小板减少症的原因。
4)重新使用该药后血小板减少症又复发。
4项都符合可确诊,符合前3项为很可能相关,符合第1项为有可能,不符合第1项为不可能。

女性血小板减少症状
女性血小板减少症状

8、鉴别诊断
1)特发性血小板减少症:在可疑病例中,停药试验有助于鉴别,如血小板计数在停药后7~10d内仍未增多,而患者又无肝、肾病患,一般可除外DITP。
2)病毒相关性血小板减少症:在新生儿与儿童中常见。主要由风疹或巨细胞包涵体病毒感染引起,骨髓象示巨核细胞数明显减少,常预后良好,血小板一般于数周至数月内恢复。

9、治疗措施(治疗措施应根据药物的作用机制不同而不同为原则)
1)MITP:症状轻者只需及时停药,不需其他特别治疗,在停药1~7d出血可逐渐停止;症状严重者除停药外,可输注血小板或鲜血。
2)由重金属如金盐及砷化合物引起的血小板减少,可用二巯丙醇、二巯丁二钠以加速重金属离子的排出,以5%~10%二巯丙醇0.1~0.2g肌内注射,第1~2天 2次/d,以后1~2次/d,7~10d为一疗程。
3)轻型AITP:一般停药1周左右可以恢复,有严重出血症状者停药后短期内给予泼尼松可促进血小板数回升,用法:泼尼松60mg/d,分次口服,为减少泼尼松对肾上腺分泌轴-生物钟的影响,早晨1次服药较分次服药更合理。出血停止后泼尼松减量,疗程7~10d,至血小板计数正常后停药。
4)由洋地黄毒苷引起者可使用相应抗体。
5)奎尼丁、可卡因等免疫机制导致的血小板减少,可大剂量IgG静脉注射,50~400 mg/(kg·d),连用5~7d,疗效甚佳。间歇性输注血小板以及免疫球蛋白静脉滴注,可用于重症患者(有致命性出血,血小板计数<10×109)。
6)绝对卧床休息,如咳嗽,给予有效镇咳剂,便秘者给予适当缓泻剂以免颅内压力一过增高
7)忌用影响血小板功能的药物。如阿斯匹林、消炎痛,以防出血加剧。
8)一般患者应避免使用浓缩血小板,但少数出血严重而危及生命可予浓缩血小板输注。
9)其他对症处理:如止血药、止血敏、安络血、复方卢丁、维生素C等。

10、预防措施
1)临床医生在用药过程中,应尽量选用对血小板影响小或无影响的药物,若必须应用这些药物时,应监测血小板计数,以便及时发现和处理。
2)一旦DITP被确诊,就应立即停用可疑药物,并避免应用影响血小板功能的药物,并教育患者或家属今后也不能再重复使用有关药物。
3)患者出现便秘、咳嗽症状时应及时采取有效措施,以防止颅内出血。
4)预防肝素引起的血小板减少症,可缩短肝素使用时间,减少肝素用量及以低分子肝素替代普通肝素。需要抗凝治疗时,可以应用非肝素类抗凝药如:达那肝素、来匹卢定和阿加曲班。

总之,应用可能引起血小板减少的药物时,应严格掌握适应证和禁忌证,权衡利弊,控制用药剂量,减少联合用药,增强预防意识,并进行血小板计数监测。一旦出现血小板减少的症状或体征,应立即停用相关药物,并采取措施进行对症治疗。

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