认识药物所致血小板减少症

一、血小板减少症的发病机制
1、血小板生成减少
2、血小板破坏增加
1）免疫介导性（ITP、药物诱导性、SLE、HIV、肝素等）
2）非免疫介导性（DIC、TTP、抗磷脂抗体综合征）
3、血小板分布异常

二、血小板减少症的分类（按病因分类）
1、免疫性血小板减少症（ITP）
2、继发性血小板减少性症
1）血栓性血小板减少性紫癜（TTP）
2）Evans综合症
3）溶血性尿毒症综合症（HUS）
4）获得性无巨核细胞性血小板减少性紫癜（AATP）
5）药源性血小板减少症（DITP）
6）系统性红斑狼疮（SLE）
7）脾功能亢进
8）新生儿同种免疫血小板减少
9）输血后同种免疫血小板减少
10）HIV感染相关血小板减少
11）肝素诱导性血小板减少症
12）海绵状血管瘤伴血小板减少

三、药源性疾病(drug-induced diseases,DID)
1、概念：药品进入人体后诱发的生理生化过程紊乱、组织结构变化等异常反应。它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。
2、常见的药源性血液病
1）再生障碍性贫血
2）粒细胞减少/缺乏
3）血小板减少症
4）溶血性贫血
5）过敏性紫癜
6）白血病
7）巨幼红细胞性贫血

四、药源性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia， DITP)
1、概念：由某些药物所致外周血中血小板计数低于正常范围(<100×109/L)引起以出血为主要表现的疾病，严重者血小板计<5.0×109/L。
2、发病机理
1）抗体吸附于药物-血小板复合物
2）药物-抗体复合物附着于血小板膜
3）抗体与血小板膜蛋白结合
3、分类
1）直接破坏血小板型
2）骨髓抑制型
3）免疫性血小板减少症

4、常见药物

中药制剂：穿琥宁注射液、鱼腥草注射液、蕲蛇酶注射液、苍耳子、复方甘参片、六神丸、牛黄解毒片等。
疫苗：百日咳疫苗、乙肝疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗、破伤风类毒素、脊髓灰质炎糖丸等。

5、发病时间：从用药时间到发病时间最短可在数小时或数日、长者可以数月，大多数在用药后1～2周发病。

6、临床症状
1）出血症状：
皮肤瘀点、瘀斑及黏膜出血（轻型，早期最常见）
鼻出血、牙龈出血（伴随症）
内脏出血（严重）：黑便、呕血；血尿；阴道出血
颅内出血（最严重，常可在短时间内危及生命）
2）全身症状：
主要有寒战、发热、无力、全身酸痛、恶心、呕吐、头痛、腹痛、关节痛、皮肤瘙痒与潮红等（可单发也可多发）。

7、诊断标准（ 凡符合以下条件者即可确定诊断为DITP）
1）一般都在重复用药后发病，于起病前有确切应用可引起血小板减少的某种药物史。
2）有不同程度的出血表现，特别是口腔黏膜的出血点、出血斑、出血性大疱。
3）在出血前或出血同时常有寒战、发热、头痛、关节痛、呕吐、腹痛及皮肤瘙痒等全身症状。
4）实验室检查：如外周血检查血小板计数<100×109/L，重症<5×109/L。骨髓象分析：若为MITP则巨核细胞常减少，若为AITP则巨核细胞数正常或增生，常伴有巨核细胞成熟障碍。酶联免疫分析法(ELISA)或荧光免疫分析法(FIA)可检测血小板相关抗体，但其特异性尚不强。
5）停用有关药物，出血常在数天内终止，血小板数则在数天内恢复正常，否则可排除DITP的诊断。

资料链接：美国俄克拉荷马大学卫生科学中心(Un-iversity of Oklahoma Health Sciences Center)诊断标准：
1）发生血小板减少前有确切应用某种可引起血小板减少症的药物史,且停用该药后血小 板减少症状减轻或血小板计数恢复正常。
2）起病前仅用了某一种药物,或同时使用了其他药物,但在停用该药后继续使用其他药物不影响血小板计数 。
3）排除其他可导致血小板减少症的原因。
4）重新使用该药后血小板减少症又复发。
4项都符合可确诊,符合前3项为很可能相关,符合第1项为有可能,不符合第1项为不可能。

8、鉴别诊断
1）特发性血小板减少症：在可疑病例中，停药试验有助于鉴别，如血小板计数在停药后7～10d内仍未增多，而患者又无肝、肾病患，一般可除外DITP。
2）病毒相关性血小板减少症：在新生儿与儿童中常见。主要由风疹或巨细胞包涵体病毒感染引起，骨髓象示巨核细胞数明显减少，常预后良好，血小板一般于数周至数月内恢复。

9、治疗措施（治疗措施应根据药物的作用机制不同而不同为原则）
1）MITP：症状轻者只需及时停药，不需其他特别治疗，在停药1～7d出血可逐渐停止；症状严重者除停药外，可输注血小板或鲜血。
2）由重金属如金盐及砷化合物引起的血小板减少，可用二巯丙醇、二巯丁二钠以加速重金属离子的排出，以5%～10%二巯丙醇0.1～0.2g肌内注射，第1～2天 2次/d，以后1～2次/d，7～10d为一疗程。
3）轻型AITP：一般停药1周左右可以恢复，有严重出血症状者停药后短期内给予泼尼松可促进血小板数回升，用法：泼尼松60mg/d，分次口服，为减少泼尼松对肾上腺分泌轴-生物钟的影响，早晨1次服药较分次服药更合理。出血停止后泼尼松减量，疗程7～10d，至血小板计数正常后停药。
4）由洋地黄毒苷引起者可使用相应抗体。
5)奎尼丁、可卡因等免疫机制导致的血小板减少，可大剂量IgG静脉注射，50～400 mg/(kg·d)，连用5～7d，疗效甚佳。间歇性输注血小板以及免疫球蛋白静脉滴注，可用于重症患者(有致命性出血，血小板计数<10×109)。
6)绝对卧床休息,如咳嗽,给予有效镇咳剂,便秘者给予适当缓泻剂以免颅内压力一过增高
7)忌用影响血小板功能的药物。如阿斯匹林、消炎痛,以防出血加剧。
8）一般患者应避免使用浓缩血小板,但少数出血严重而危及生命可予浓缩血小板输注。
9）其他对症处理:如止血药、止血敏、安络血、复方卢丁、维生素C等。

10、预防措施
1）临床医生在用药过程中，应尽量选用对血小板影响小或无影响的药物，若必须应用这些药物时，应监测血小板计数，以便及时发现和处理。
2）一旦DITP被确诊，就应立即停用可疑药物，并避免应用影响血小板功能的药物，并教育患者或家属今后也不能再重复使用有关药物。
3）患者出现便秘、咳嗽症状时应及时采取有效措施，以防止颅内出血。
4）预防肝素引起的血小板减少症，可缩短肝素使用时间，减少肝素用量及以低分子肝素替代普通肝素。需要抗凝治疗时，可以应用非肝素类抗凝药如：达那肝素、来匹卢定和阿加曲班。

总之，应用可能引起血小板减少的药物时，应严格掌握适应证和禁忌证，权衡利弊，控制用药剂量，减少联合用药，增强预防意识，并进行血小板计数监测。一旦出现血小板减少的症状或体征，应立即停用相关药物，并采取措施进行对症治疗。