血小板减少症治疗药物研究进展

提到血小板，大家想到最多的当属“止血”，毫无疑问，可以说它是人们对其最为熟识的知识点。诚然，血小板-止血，这一关联被更多的研究，也被更多的应用于临床，尤其是因其生理功能而产生的血栓问题。然而，当某天，我们体内的血小板数量下降了，不能满足我们所需的生理功能了，那又会是个什么样子呢？这就是今天要聊的这一话题~“血小板减少症”。Ps：血小板，是笔者从事研究的方向之一，针对血小板这一话题，笔者将在业余时间进行总结，并形成一个系列，如血小板相关的其他疾病，血小板相关的因子、靶点，等等。

血小板减少症~简介
首先说说血小板。血小板，是一类小的盘状无核细胞，存在于血液循环中，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有着重要作用。血小板的正常寿命为1~2周，约1/3的血小板储存在脾脏中，因脾脏大小不同，故血小板的储存数目会发生变化。稳态条件下，血液循环中血小板的数量取决于3个方面的因素:(1)血小板产生的数量，即由造血干细胞分化而来的血小板的数量；(2)进入血液循环的血小板的数量，不包括脾脏中储存的血小板的数量；(3)血小板被破坏的数量，血小板被脾脏和肝脏中的吞噬细胞(Kupffer细胞)吞噬而被破坏，从而实现更新。

而“血小板减少症”，在医学上将其定义为血小板计数＜150×10 9 /L；进一步细化，血小板计数(70～150)×10 9 /L为轻度减少，血小板计数＜20×10 9 /L为重度减少，大多数患者的血小板计数≥50×10 9 /L时无任何症状，对实施外科手术没有影响；血小板计数为(30～50)×10 9 /L时很少出现紫癜，但在受到外伤时会出现出血增多；血小板计数为(10～30)×10 9 /L时，机体则可能出现微创斑性出血；血小板计数＜10×10 9 /L时，机体会出现自发性出血、瘀点和瘀伤的风险增加；血小板计数＜5×10 9 /L时，黏膜、颅内、胃肠道和泌尿生殖系统等部位的自发性出血风险大大增加。
血小板减少症相关指南
近年来，国内外对于血小板减少症的研究一直处于较为稳定的投入状态，行业亦根据当前状态不间断的发布指南，伴随着相应的诊断、治疗情况分期、治疗方案及原则，亦在不停的完善更新当中。相关指南如下：

血小板减少症~病因及分类
简要了解了血小板、血小板减少症的指标、病症的行业指南，等等…接下来，再看看血小板减少症的病因及分类情况。不难理解，血小板数量少，要么生成的少，要么破坏的多，而其病因多种多样，且目前尚无十分清晰的来龙去脉。临床上，主要将其分类为“化疗所致血小板减少症(CIT)”“免疫性血小板减少症(ITP)”“新生儿血小板减少症”“妊娠相关性血小板减少症”，等等。

化疗所致血小板减少症(CIT)
化疗，是治疗中晚期恶性肿瘤的主要手段，但化疗药物大多具有无选择性的杀伤作用，会造成骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境受损，形成骨髓抑制，进而外周血中白细胞、中性粒细胞和血小板减少。其中，因此而造成外周血中血小板数目(PLT)＜100×10 9 /L时，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)，是临床常见的化疗药物毒性反应。其对骨髓巨核细胞产生抑制作用，致使外周血小板数目减少，若患者体内长时期血小板数目减少，则出现止血功能障碍，甚至内脏出血，是导致肿瘤患者死亡的重要原因。

免疫性血小板减少症(ITP)
2009年，美国血液学协会(ASH)正式将特发性血小板减少性紫癜更名为免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia) ，首字母缩写仍用“ITP”表示。去掉“特发性”，强调了自身“免疫性”的重要作用；而“紫癜”描述不太准确也被省略，因为大多数患者并没有表现出紫癜症状。

ITP是临床所见血小板减少最常见的原因
长期以来，ITP被认为是一种原因不明的血小板减少所致的出血性疾病，后来发现ITP患者体内存在有识别自身血小板抗原的自身抗体，自身抗体与血小板抗原的结合导致血小板寿命缩短、破坏增加和血小板数量减少，说明本病是一种与免疫反应相关的出血性疾病。估计人群中ITP的发病率为1/10000，可以发生在任何年龄阶段。一般儿童多为急性型，成人多为慢性型。儿童ITP年发病率(约46/106)略高于成人(38/106)，而且儿童患者中男女比例无差异，在成人患者中则女性多于男性(女∶男为2.6∶1)，老年患者中男女比例则又相似。
免疫性血小板减少症发病机制

当前治疗药物分类
目前，治疗血小板减少症，主要有细胞因子、糖皮质激素、免疫抑制剂及中药/天然药物等4大类；其中，细胞因子方向的促血小板生成因子(TPO)和白细胞介素(尤其是IL-11)为主要研究热点。

促血小板生成因子(TPO)
1958年，有学者等提出血液中存在一种调节血小板生成的激素样物质，并将其命名为血小板生成素(thrombopoietin，TPO)。人血小板生成素基因位于第3号染色体长臂上，编码的TPO蛋白由353个氨基酸组成，去除21个氨基酸组成的信号肽后，成熟的TPO分子由332个氨基酸组成，相对分子质量约90×10 3 。近几十年来，对于该靶点的研究积累较多，不论是在研药物或是上市药物，均有所收获，药物家族处于壮大当中。

白细胞介素-11(IL-11)
IL-11为1种造血生长因子，能促进造血干细胞以及巨噬祖细胞的增殖，并且诱导巨噬细胞成熟，从而升高血小板数量。1990年，Paul等首次在“永生化”灵长类骨髓基质细胞系PU-34的条件培养液中发现除产生一些已知的造血集落刺激因子和白细胞介素外，培养液还产生一种能支持IL-6依赖的小鼠浆细胞瘤细胞株T1165生长的细胞因子，并将其命名为IL-11。成熟的IL-11序列为178个氨基酸，相对分子质量为19×10 3 ，无糖基化位点，不含半胱氨酸残基，无二硫键，但含有大量的脯氨酸残基和碱性氨基酸，等电点为11.7，与已发现的其他细胞因子不同。当前，该靶点的研究亦比较火热，同样有药物上市及在研，且值得进一步深 挖。

“血小板减少症”~已上市药物
通过数据查询，目前针对血小板减少症这一适应症(包含所有类型)，上市药物共17个，其中，化学药6个，生物药11个，相应“药物名称-商品名-靶点-研发公司-上市时间/地区”等信息

一些“血小板减少症”上市药物化学结构
“血小板减少症”~在研药物
当前，对于血小板减少症在研药物，处于NDA状态共1个，III期临床3个，II期临床2个，I期临床7个；其中，化学药9个，生物药4个，比较符合当前“生物药先行，小分子跟上”的策略

两个已知化学结构的在研化学药物
感悟
首先，要说的是，血小板减少症，离我们并不遥远，尤其是免疫性、婴幼儿型，这些年的发病率处于上升状态(确诊多数来源于一线城市的医疗条件)，且一旦患病，给家庭带来极重的负担，故该类疾病值得深入研究。其次，之所以总结该类药物，还源于对血小板相关疾病的好奇，以及对开拓新适应症的一种思考。我们知道，人体的系统、器官、组织、细胞，几乎都在多线工作，很少功能单一。故尽可能的了解你所研究的“点”，扩展到其尽可能功能全面的“线”，从而建立自己所在研发方向的“面”，也许更利于打破当前国内科研环境所导致的壁垒。也许，在一些方面，国内科研能力还不能与全球一线制药公司相抗衡，纵向贯穿能力还不够，但我们可以在横向方面开花结果，某种情况下，这何尝不是一种创新呢？