谈谈新药福坦替尼fostamatinib

fostamatinib2018年5月在美国完成三期临床，国内目前临床的名称为hmpl-523。简单的说一下我对这个药的了解。
1.有效率：美国三期临床fda承认的有效率，近期有效率43%,远期有效率18%.国内的实验数据尚未公布。
具体如下
试验结果表明，18% 接受fostamatinib治疗患者的血小板水平在治疗开始14周以后能够稳定在5万/微升以上，对照组达到这一标准的患者只有2% (P=0.0003)。43%接受fostamatinib治疗的患者在接受治疗后12周内血小板水平一度达到5万/微升以上，而对照组只有14%的患者达到这一标准(P=0.0006)。在接受治疗之前，患者的平均基线血小板水平为1.6万/微升。因此，fostamatinib能够显著提高某些ITP患者体内的血小板水平。

2.药理上是否在有效后可以立即停药：
个人认为不能，
FosD是SYK抑制药,通过抑制SYK,引发表达于免疫细胞膜上的免疫球蛋白G(IgG)与体液免疫和细胞免疫紧密关联的Fc段受体(FcR)和 B-cell 受体的信号通道的免疫调节作用,并在自身免疫性疾病,炎症性疾病模型以及血液恶性肿瘤模型,如B-细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血病模型上进行探索性的研究,FosD及其代谢物R406降低抗体介导血小板的破坏,抑制或延缓疾病进展的发作。停药后syk浓度无法抑制，因此个人认为药理上没有支持停药的依据。

3.副作用：
目前已知主要副作用为高血压，肝功能受损，粒细胞减少等，临床试验编号为NCT00706342,为开标、无对照的剂量递增Ⅱ期临床试验,纳入16例。发生不良反应如下:疲乏7例(43.8%),腹泻6例(37.5%),收缩压升高>10 mmHg,5例(31.3%),头痛4例(25.0%),恶心4例(25.0%),体质量增加>5 kg 、呕吐、腹痛、呼吸急促各3例(各18.8%),眩晕、便秘、ALT升高>2倍ULN各2例(各12.5%),尿路感染、深静脉血栓、胸闷、发热、视力模糊、肺血管瘤、淋巴结肿大各1例(各6.2%

4.孕妇能否用药：胚胎-胎儿毒性
根据动物实验及FosD的作用机制,孕妇服服用FosD会对胎儿造成伤害。动物生殖实验表明,孕大鼠和孕兔在器官形成期,按AUC估算,分别喂饲FosD 约0.3 倍和 10倍MRHD,会引起胚胎-胎儿严重不良的发育后果,包括植入后丢失率和胚胎-胎儿死亡率增加,胚胎生长发育缓慢,子胎的体质量减轻,骨骼结构变异和畸形等。应给予孕妇忠告,孕期服FosD对胎儿有严重的损害,有生育潜能的妇女,在治疗期间及服末次剂量后至少1个月必须采取有效的避孕措施[2,3]。

5.服用方法：
推荐剂量与用法
5.2.1 一般患者 起始剂量为口服FosD 100 mg,一天2次,若1个月后血小板计数未能提高至≥50×109·L-1,可将剂量增加为口服150 mg,一天2次。服FosD最小剂量,能达到和维持血小板计数≥50×109·L-1,是减少出血风险所必需的措施。是否在进食时服药均可,若缺失一次剂量,可按预先安排的服药时间表服下一次剂量[2,3]。

5.2.2 注意血常规的监控 ①重视血常规的监控,包括每月检测血小板计数,直至达到≥50×109·L-1,此后,定期检测中性粒细胞计数;②每月监测肝功能,包括ALT、AST和总胆红素(T-BiL);③每2周检测血压,直至确定稳定剂量后,每月检测一次[2,3]。

5.2.3 不良反应剂量调整 FosD服药剂量可根据患者的安全性和耐受性进行调整,推荐剂量为300 mg·d-1,早晚各服150 mg;首次调整剂量为200 mg·d-1,早晚各服100 mg;第2次调整为150 mg·d-1,只在早上服150 mg,晚上停服;第3次调整剂量为100 mg·d-1,只在早上服100 mg[2,3]。

5.2.4 特异性不良反应剂量调整[2,3] ①高血压:一级,收缩压为130~139 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压为80~89 mmHg:应开始服用或增加抗高血压药物剂量,患者也会增加心血管疾病的风险性,直至血压得到控制;如果8周后没有达到控制血压的目标,应降低FosD一级服药剂量;二级,收缩压≥140 mmHg或舒张压为≥90 mmHg:开始服用或增加抗高血压药物剂量,根据需要进行调整,直到血压得到控制,若血压维持≥140/90 mmHg超过8周,FosD的剂量再降低一级服药;若血压≥160/100 mmHg,超过4周,尽管积极进行降血压治疗,应同时中断或终止FosD治疗;高血压危象,收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥120 mmHg,中断或终止FosD治疗,开始服用或增加抗高血压药物剂量,并调节血压,直至血压可控,若血压恢复到≤基线靶血压130/80 mmHg的水平,可在同一剂量,恢复每天的治疗;如血压重复升高至≥160/100 mmHg,超过4周,尽管积极进行降血压治疗,应中断或终止FosD治疗

②肝毒性:AST/ALT在3~<5倍ULN,若患者出现临床症状,如恶心,呕吐和腹痛等,应中断服用FosD;每隔72 h重新进行肝功能测试(liver function test,LFTs),直至ALT/AST值不再升高(ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN),在降低FosD一级剂量恢复治疗;若肝功能升高患者不出现临床症状,可继续治疗,每隔72 h重新进行LFTs,直至ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN;如果肝功能保持在AST/ALT3~5倍ULN,T-BiL<2倍ULN,可考虑中断服药或降低FosD一级剂量继续治疗;在中断服药期间,肝功能不再升高,恢复至ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN,可在FosD低一级剂量,继续每天的治疗;AST/ALT≥5倍ULN,T-BiL<2倍ULN,中断FosD治疗,每隔72 h 重新进行LFTs,直至肝功能不再升高,ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN,可在FosD低一级剂量,继续治疗;若AST/ALT持续保持≥5倍ULN,延续≥2周,终止FosD治疗;AST/ALT≥3倍ULN及T-BiL≥2倍ULN,终止FosD治疗;肝功能检测(LFT)未发现其他异常,且肝功能升高与非结合的胆固醇异常无关,可继续治疗,密切监控非结合的胆固醇,可能与UGT1A1 酶抑制作用有关。

③腹泻:发病后尽早采取支持性措施,如改变饮食、补液和(或)服止泻药物治疗腹泻,直至症状消失;若症状严重,达到≥3级,可中断服FosD,一旦腹泻缓解至轻度(1级),可在FosD低一级剂量恢复治疗。
④中性粒细胞减少症:中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109·L-1,且低值保持72 h,暂时中断服FosD直至缓解,ANC>1.5×109·L-1,在FosD低一级剂量进行每天的治疗。

5.2.5 药物相互作用剂量调整 与强CYP3A4抑制药同时服药,将增加主要活性代谢物R406的接触量,监控FosD的不良反应,可能需要调整FosD服药剂量[2,3]。
5.2.6 终止服药 经12周治疗后,血小板计数的升高仍不足以避免临床上重要的出血症状,应停止服FosD
对有效的人群描述是最低剂量维持，对无效人群描述为12周治疗无效停药。