第二代血小板生成素：TPO受体激动剂，还有可以口服的升血小板药物

病房最近来了位三系减低的患者，其血小板减少，最低可达33 x109/L，连续应用重组人血小板生成素（rhTPO）10天后，血小板并无明显上升。血液科医医师会诊时建议可以使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。对于血小板生成素（TPO）大家肯定很熟悉，但是TPO-RA是个什么东东呢？相信会有朋友们对它感到陌生，今天我们就给大家简单介绍一下。

血小板减少症

先回顾一下血小板减少症的定义、病因。

根据《中国成人血小板减少症诊疗专家共识（2020年版）》，中国成人血小板减少症的定义为血小板计数<100×109/L。血小板减少的主要原因是血小板生成减少、破坏或消耗过多、分布异常。巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血（AA）、血液系统恶性肿瘤等是可以导致血小板减少症的主要血液系统原发疾病。

血小板减少症患者具有出血倾向，其中以皮肤黏膜出血最为常见，尿道和胃肠道出血次之，颅内出血则较为少见。皮肤出血多表现为瘀点、紫癜及瘀斑，可发生于身体的任何部位，以四肢远侧端多见。黏膜出血以鼻、口腔黏膜、球结膜及牙龈出血和月经过多为主。当外周血小板计数<20×109/L时，可并发严重的出血症状。在相同的外周血小板计数下，老年患者（>60岁）、合并有感染、凝血异常及血小板功能异常的患者出血风险更高。

血小板生成素（TPO）

TPO是由肝脏合成和分泌，释放到血液循环中发挥作用的一种信号肽，具有调节巨核细胞分化和血小板生成的作用，是血小板生成的主要调控因子。自其被发现以来，TPO途径一直是血小板减少症相关治疗的重要研究方向。
目前，围绕着TPO经历了2代研发。第一代种子选手即临床上最常用的升血小板药物：重组人血小板生成素rhTPO（商品名：特比澳），此处不作展开；第二代即今天重点介绍对象：TPO受体激动剂（TPO-RA）。

TPO受体激动性（TPO-RA）

TPO-RA是一种模拟人体内TPO作用通路的新型促血小板生成药物，主要通过模拟内源性TPO结构，竞争性结合于后者靶细胞结合位点，激活相关信号通路，刺激巨核细胞和血小板生成，并且具有不产生中和抗体的特点，这是第二代TPO相比于第一代TPO的重大突破之处。此类药物分为肽类TPO-RA和非肽类TPO-RA。

肽类TPO-RA

肽类TPO-RA是短肽序列，通常与TPO无序列同源性，可结合并激活TPO受体。其中一种是14个氨基酸肽类，与TPO无序列同源性，可结合并激活TPO受体C-mpl。此肽二聚化后活性增强至10000倍，从而使其活性像重组TPO那样强。

代表药物：

罗普司亭（Romiplostim，曾用名：罗米司亭，商品名：Nplate），为粉针剂。原研药为美国安进（Amgen）公司生产。给药途径：皮下注射。

作用机制：

罗普司亭是1种通过DNA重组技术产生的人TPO模拟肽，由二硫键连接人类免疫球蛋白（Ig）G1重链与k轻链的恒定区形成的4肽结构域（图1）。通过模拟TPO的结构域与体内内源性TPO竞争结合靶细胞上的C-mpl位点，激活JAK2/STAT5信号通路，引起基因表达的改变，促进骨髓造血干细胞向巨核系细胞分化，以及促进巨核系细胞的增殖、分化与成熟，最终形成功能性血小板，并且释放到外周循环。

罗普司亭是FDA批准的首个升高血小板的药物。可升高健康人、ITP患者的血小板计数。此外还有罗普司亭用于化疗诱发性血小板减少、丙型肝炎相关血小板减少、术前血小板减少和AA患者。

非肽类TPO-RA

非肽类TPO-RA是在小分子筛选时发现的一些可结合并激活TPO受体的化学结构，肼基萘化合物等结构可以轻易激活TPO受体。

作用机制：

非肽类TPO-RA可以结合并激活TPO受体，但是机制与内源性TPO、重组TPO和罗普司亭不同。非肽类TPORA通过与人TPO受体的C-mpl跨膜结构域相互作用并启动信号级联反应，从而诱导骨髓祖细胞的增殖和分化。其不会竞争性结合内源性TPO和罗普司亭结合位点。

代表药物：
目前FDA已经批准3种非肽类（海曲泊帕、艾曲波帕、阿伐曲波帕、芦曲波帕）用于治疗多种血小板减少性疾病，此外还有一种非肽类（海曲波帕）已在中国上市。与罗普司亭不同，这类药物可以口服，这可以说是一个极大的优点了。

尽管同属于非肽类小分子TPO-RA，但这四种药物在临床应用、药动/药效属性、不良反应、相互作用、药物毒性等等方面存在较大的差异，限于篇幅，我们先简单给大家总结了这四种药物的基本情况（如上图所示）。更加具体的信息，下期推文再给大家详细介绍。

TPO-RA的有效性和安全性

有效性

TPO-RA是内源性TPO没有同源性序列的药物，但仍然可以结合并激活TPO受体，以模拟TPO活性。TPO-RA可通过TPO途径促进血小板生成，提供快速和持久的血小板反应。

TPO-RA无应答：

患者可能会出现TPO-RA无应答的情况，如果持续四周最高剂量的一种TPO-RA治疗后，血小板计数没有增加到足以避免临床重要出血的水平，则需要停药。有研究显示，一种TPO-RA治疗无效或不耐受的患者可以通过转换到另一种TPO-RA实现应答。因此，建议在对一种TPO-RA无应答时可以进行TPO-RA间的转换用药或增加另一种治疗药物，例如免疫抑制剂或者皮质类固醇。

安全性

因药品上市时间的差异，不同的TPO-RA的长期安全性数据是有差异的，罗普司亭和艾曲波帕由于上市时间较长，所报道的药物相关不良事件也更多，但TPO-RA具有如下相同的不良反应：

血栓形成/血栓栓塞并发症：这由于血小板计数增加引起，但是目前没有足够的证据确定最大血小板阈值与血栓/血栓栓塞性并发症风险之间的关系，且无直接证据证明，血栓等不良反应的发生与TPO-RA的使用有关；

骨髓网状蛋白形成和纤维化：TPO途径促进骨髓中巨核细胞的增殖，骨髓中增大的巨核细胞密度可能会增加骨髓网状蛋白水平，导致骨髓纤维化；

停药后血小板减少的恶化：TPO-RA增高血小板计数的同时可导致内源性TPO水平降低，若突然停药可加重血小板减少成都，因此TPO-RA停药后，患者血小板计数监测时间应不短于2周。

本期推文只是对TPO-RA做了最基本的介绍，目前已上市的5种TPO-RA临床应用、PK/PD属性、不良反应、相互作用、用法用量等等方面存在较大差异，下期推文我们将重点介绍TPO-RA的PK/PD特性，以更好的进行临床决策，感兴趣的读者们可以关注我们。

如果觉得这篇文章写得不错的话，欢迎关注、点赞、分享至朋友圈，更多临床用药问题，我们下期再会。