识别和治疗难治性ITP

现有的指南描述了大多数患者的管理和治疗，总的来说他们做得很好，即使他们患有慢性ITP，但他们通常没有出血带来的高风险；然而，一小部分患者是难治的，且难以管理。被归类为难治性的病人，其诊断并非真正的ITP，或者其疾病难以控制。
ITP是一种排除性诊断；没有具体的检查来证实这一诊断。对治疗的反应是诊断的唯一肯定性确认。然而，难治性患者对一线治疗或其他治疗没有反应；因此，不存在诊断的确认。

本综述的第一部分仔细评估了难治性ITP患者的诊断注意事项。第二部分描述了ITP难治性病例的联合治疗。
所报道的联合治疗分为血小板生成素（TPO）和利妥昔单抗之前的时代和目前的时代。目前的治疗似乎已经增加了有效性。然而，难治性的定义如果包括对TPO药物反应不足，则描述了一个具有更严重和难以治疗的疾病的群体。难治性ITP的生物学特性在很大程度上还没有被探索出来，包括寡克隆，淋巴细胞泵和其他可能性。较新的治疗方法，特别是雷帕霉素，福坦替尼，FcRn和BTK抑制剂，鉴于其作用机制，可能是未来治疗的有用组成部分；然而，TPO制剂，尽管作为单药治疗失败，但似乎是关键组成部分。总之，难治性ITP是一个复杂的实体，精确的特定诊断与有效的联合治疗的发展同样重要。

大多数儿童ITP患者有良好的预后，有相当高的自发改善率，那些需要干预或进展为慢性疾病的患者通常对治疗应答良好。成人ITP患者的病情改善不像儿童那样频繁，但他们的病情改善率比一般公认的要高，1年内可能达到40%，3年内可能达到60%。大多数患者通常可以用常规治疗来控制。

目前对ITP的治疗没有严格的规定。一线治疗通常包括皮质类固醇（大剂量地塞米松或泼尼松）或静脉注射免疫球蛋白（IVIG），甚至对某些病人来说，两者结合使用。二线治疗主要包括血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）和利妥昔单抗，脾脏切除术推迟到诊断后≥1年。其他二线药物包括福坦替尼和免疫抑制剂（如硫唑嘌呤，环孢素，霉酚酸酯和其他）。
目前还没有指南规定二线药物的使用顺序。美国血液学会指南建议TPO-RAs作为顽固性疾病患者的第一种二线药物。对于难治性疾病的患者，可能已经使用了一些药物，包括皮质类固醇，IVIG，TPO-RAs，利妥昔单抗和/或其他药物，而脾脏切除术不一定已经进行。

难治性ITP

根据Rodeghiero等人的观点，对脾脏切除术无应答也包括在 “难治性 “的定义中，尽管这在儿童中存在争议。目前，患者和医生越来越不愿意接受或建议进行脾切除手术，因此，难治性的定义需要不提及脾脏切除手术。此外，当其他治疗方法无效时，人们不愿意进行脾脏切除术，因为没有充分的证据，但人们普遍认为在这种情况下，脾脏切除术可能是无效的。因此，我们将 “难治性 “的描述保留给那些血小板计数对≥2种治疗没有应答，没有一种药物对其有应答，血小板计数非常低并伴有出血的患者。这些难治性患者不一定接受过脾脏切除术。

与绝大多数ITP患者不同的是，难治性患者的情况并不好，他们对各种治疗方法的应答都很差，他们会出现疾病恶化和药物的毒副作用，他们的生活质量明显下降，而且他们的出血和感染性发病率和死亡率较高。这些病人出现药物毒性的最常见原因是以非常大的剂量或非常长的疗程使用皮质类固醇。

极低的血小板计数可使患者容易发生严重的出血；然而，典型的ITP患者很少表现为严重的出血，即使血小板计数很低。严重血小板减少的患者通常需要人工计数血小板，特别是使用老式的自动分析仪，其准确性可能较低。现代自动分析仪，虽然不是完美的，但在这些情况下是比较准确的。与出血高发有关的危险因素有：高龄，某些合并症，需要使用抗血小板药物或抗凝血药物，多药联用和难治性ITP（即对许多不同治疗方法无应答且血小板计数很低的患者）。

难治性ITP患者需要警惕，因为他们有严重的出血风险，特别是在年龄大的时候。关于衰老对出血发生率和严重程度的影响，有一种假设是血小板对衰老的内皮细胞（如VEGF）缺乏滋养的生长因子；因此，内皮细胞变得脆弱，导致出血的发生。

这些不常见的，非常难以处理的病人是本综述的重点。他们被不同程度地描述为严重的，慢性的，难治的或非常难治的ITP患者。讨论有两个部分。第一部分解释难治性ITP的识别和诊断，这比 “普通 “ITP病例的诊断要复杂得多。

第二部分介绍了在难治性患者中尝试的联合治疗。这2个看似不相干的话题在这里被统一起来，因为它们代表了诊断和管理难治性ITP的2个主要考虑因素：要么血小板减少症实际上不是ITP，要么确实是非常难以管理的难治性ITP。

联合治疗管理难治性ITP患者

如果一个病例真的看起来是难治性ITP，作者的经验表明，在50%的病例中，仍然可能是另一种诊断，这取决于血液学专家的经验和检查作的程度。然而，如果看起来是ITP，并且多种单一药物未能稳定地增加血小板计数，那么联合治疗是下一步。这些方法在ITP中已经得到了探索，但还没有得到很好的回顾。

目前，难治性ITP包括对利妥昔单抗和TPO药物缺乏应答。这种情况并不像有时假设的那样不常见。对这些主要的二线药物缺乏应答是许多患者必须使用联合治疗的原因。
首先，对于TPO制剂和利妥昔单抗无反应的患者，难治性ITP甚至比这些治疗方法出现之前更难治疗。
第二，在选择联合用药时，要选择具有不同作用机制和不同主要毒性的药物（尽管这里没有讨论后者）；在同一途径的不同部分有活性的药物可能有加成或协同的作用。TPO-RAs似乎具有独特的作用。
第三，如果一种治疗方法无效，与其停止治疗并开始另一种治疗，不如将新的治疗方法加入到已经进行的治疗中（即启动联合治疗，尽管最初的治疗没有效果）。
第四，根据小型研究，寡克隆/单克隆T细胞群可能是重要的生物标志物，表明难治性疾病的可能性较大。
最后，最难治疗的疾病患者按理说不可能有ITP。MDS和遗传性血小板减少症将是最有可能的 “误诊 “，但也存在许多其他的可能性；已包括多个例子。我们认为，确定了血小板减少的具体原因后，往往会有具体的治疗方法。理想情况下，对于所有的ITP病例，这将是未来的发展道路。理想的情况是，在开始治疗之前，确定每个病人的病理生理学。此外，由于慢性ITP有时不仅仅是血小板加速破坏，可能需要≥2种药物的联合治疗来提供最佳的有效管理。