艾曲波帕剂量替代方案治疗治疗慢性免疫性血小板减少症

艾曲波帕是一种口服的血小板生成素受体激动剂,每天服用以治疗慢性免疫性血小板减少症(ITP)。由于它在ITP患者中的半衰期为26-35小时,并且需要专利遵守严格的饮食限制,这可能会损害生活质量并降低依从性,因此我们开发了一种用于ITP的替代间歇性(AI)给药方案,给药频率低于每日一次。10名患者接受AI治疗的时间中位数为94周(范围:29-156),大多数患者每周服用2-4次,持续时间较长。

艾曲泊帕乙醇胺片28片
艾曲泊帕乙醇胺片28片

在给药期间,血小板计数分别为95%、84%和71%≥20×109 l–1,≥50×109 l-1和≥100×109 l–1。5例患者因血小板减少和世界卫生组织出血分级标准-1级(皮肤黏膜出血)需要抢救治疗,无血栓栓塞事件。总之,艾曲波帕间歇性给药在治疗小型队列的慢性ITP方面是有效的,其血小板反应率和抢救治疗率与评估每日给药的研究相近。

已知情况
• 艾曲波帕是一种血小板生成素受体激动剂,能有效提高血小板计数,减少慢性免疫性血小板减少症患者的出血事件。
• 艾曲波帕通常每天给药一次,要求患者遵守严格的饮食限制,以确保充分吸收。这可能会损害生活质量和依从性。

这项研究增加了什么
• 我们制定了一种替代的艾曲波帕给药方案,利用每周1-5次的间歇性给药,从药代动力学和药效学的角度来看是合理的。
• 该研究表明,间歇性给药能有效地实现血小板应答,没有大的出血或血栓事件,而且对抢救治疗的要求与检查每日给药的研究
报告相似。

艾曲波帕是一种口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂,已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品监督管理局批准用于治疗成人和儿童的慢性免疫性血小板减少症(ITP)、难治性重型再生障碍性贫血和丙型肝炎感染相关的血小板减少症(以促进干扰素为基础的治疗方案的使用)[1]。虽然这种药物在提高血小板计数方面是安全有效的,但目前的给药算法要求每天给药,并根据周期监测血小板计数的结果进行剂量调整,这可能不是给药的唯一有效手段。事实上,早期的药代动力学研究将隔日给药作为研究给药算法的一部分,这是一种合理的方法,因为该药物在ITP患者中的半衰期为26-35小时[1, 2]。此外,血小板生成素受体激动剂药效学反映了血小板生成的正常动力学[3],表明从生物学的角度来看,少于每天的剂量是合理的。

艾曲波帕需要严格的饮食依从性,以利于吸收。它必须空腹服用,至少间隔4小时后才能服用其他药物或食用任何富含钙、铁、铝、镁、硒或锌的食物,这对于慢性ITP患者来说是一个相当大的负担,他们可能连续几年每天使用该药物[4]。饮食中的脂肪也大大降低了艾曲波帕的口服生物利用度,在药代动力学研究中,标准的高脂肪早餐使血浆艾曲波帕AUC0-∞(血浆浓度-时间曲线下从零到无穷的面积)减少59%,Cmax(血浆浓度峰值)减少65%[5]。考虑到药效学、药代动力学和实际饮食方面的因素,我们开发了一种新的替代间歇(AI)给药方案,用于艾曲波帕治疗慢性ITP。该研究对使用该方案治疗的患者进行了回顾性分析,评估了该方案对血小板应答和救援治疗需求的有效性。目前还没有其他评价艾曲波帕间歇性给药的有效性和安全性的研究报告发表。

在12例接受间歇性艾曲波帕给药治疗的患者中,选择10例进行进一步分析。一名患者因病历数据不完整而被排除,另一名患者因在接受艾曲波帕治疗期间接受利妥昔单抗治疗而被排除。表1显示了患者特征(人口统计学、ITP的病因和持续时间、过往的的ITP疗法)、过渡到AI给药前的标准日给药数据(给药信息、持续时间)和AI给药数据(持续时间、给药信息、救援治疗的数量和类型)。中位年龄为38岁(范围:21-90岁),5位患者为男性。过往的ITP治疗的中位次数为3次(范围:1-5),其中两例曾行脾脏切除术。没有病人在治疗前有明显的肝脏或肾脏损害。
在过渡到人工智能给药方案之前,患者接受每日标准艾曲波帕给药治疗至少2周(图1)。然后,患者使用相同的每日艾曲波帕给药(25、50或75mg)过渡到AI给药,但现在每周给药不到7天。
患者因以下原因转换为AI给药:血小板计数过高(≥200×109 l-1)、饮食问题或患者偏好。AI给药的中位持续时间为94(范围:29-156)周;采用该方案,大多数患者每周用2-4个剂量的艾曲波帕治疗,持续时间延长。

基线特征和替代性间歇给药的结果
基线特征和替代性间歇给药的结果

图2显示了整个队列的血小板计数中位数(用四分位差显示)。在AI给药过程中,所有记录的血小板计数有95%达到或超过20×109 l-1的目标;分别有84%和71%≥50×109 l-1和≥100×109 l-1;所有记录的血小板计数中有6.4%≥400×109 l-1.
半数患者在接受AI给药的同时需要糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白的抢救治疗(表1);在所有病例中,出血仅限于世界卫生组织(WHO)的出血分级标准-1级皮肤黏膜出血(皮肤紫癜或口腔出血性水疱),没有患者需要输血。
有五个病例因感染需要抢救,有一个病例因炎症性肠病需要抢救,还有一个病例因接受流感疫苗接种而需要抢救。无一例患者发生静脉血栓栓塞。在进行分析时,有三名患者成功的摆脱了艾曲波帕依赖治疗,七名患者继续根据协议接受AI给药的艾曲波帕。

长期使用TPO受体激动剂治疗来慢性ITP是常见的。尽管有证据表明少数以这种方式治疗的患者病情得到缓解[8,9],但大多数患者需要继续维持治疗。艾曲波帕的血浆消除半衰期在健康受试者中为21-32小时,在ITP受试者中为26-35小时[1],因此用药频率低于每天一次是可行的。这种半衰期,再加上考虑到艾曲波帕带来的饮食限制以及相关的不依从性和/或疗效降低的问题,导致我们制定了AI给药方案。当由于血小板计数≥200×109 l-1而需要减少每日标准艾曲波帕的剂量时,患者需要过渡到每周5天的艾曲波帕给药,每日艾曲波帕剂量不变,而不是按照处方信息的指示减少每日剂量。在减少剂量频率后不早于2周的时间内对血小板计数进行重新评估,然后允许进一步减少剂量频率,直到血小板计数稳定在20-100×109 l-1的范围内,或根据患者或医疗机构的偏好选择更高的血小板计数。该方案使患者在饮食计划方面有更大的灵活性,特别是当患者在每周一次或两次的剂量中达到目标血小板计数时。

艾曲波帕的处方信息建议初始剂量为50mg(或东亚裔患者为25mg),每天一次,并指示根据血小板应答修改每日剂量,以达到50-200×109 l-1[1]的目标血小板计数[1]。相比之下,我们的AI给药方案建议艾曲波帕的初始剂量为每天50-75mg(如果是东亚人,每天25mg),每周逐渐减少剂量,以达到目标血小板计数≥20×109 l-1(图1)。

尽管这个适度的目标是因其更大的临床相关性而选择的[10],并且根据我们的方案95%的时间都能实现,但在接受间歇性给药的患者中,84%的患者血小板计数≥50×109 l-1,这是处方资料中推荐的血小板计数目标。 在我们的研究中,血小板计数≥50×109 l-1的比率与艾曲波帕和罗米司亭在慢性ITP中的III期试验报告相当[11, 12]。这种有效性在AI用药的中位持续时间近2年的情况下得到了证明,在此期间,没有病人出现比WHO出血等级-1级更严重的皮肤黏膜出血。在整个研究期间(17.8个病人年),整个队列总共需要7次抢救治疗,相当于每一个病人年的AI给药有0.39次抢救事件。在我们的研究中,艾曲波帕没有明显的不良反应,这与其他研究表明它通常具有良好的耐受性相一致[12]。未观察到血栓事件。

尽管AI艾曲波帕给药可能是许多患者更理想的长期治疗方法,它实现了疾病管理和生活质量问题之间的最佳平衡,但有些患者比其他患者更适合。候选人在开始使用AI给药后不久就对艾曲波帕有强烈的应答(血小板计数通常≥200×109 l–1),而且有良好的整体用药记录(因为每周两次用药时漏掉一剂可能比每天用药时漏掉一剂影响更大),以及有治疗反应性ITP的整体历史。

瑞弗兰艾曲泊帕乙醇胺片
瑞弗兰艾曲泊帕乙醇胺片

相反,那些患有耐药性疾病、对每日大剂量艾曲波帕给药反应不大(血小板计数通常<50-100×109 l-1)以及难以记住服用较少剂量的药物的患者,可能是AI剂量的不良人选。

虽然本研究没有进行药物经济学分析,但可以想象这种替代给药方案可以节省成本。在某些病人中,使用较高药量的间歇性给药与每日给药相比,成本可能会更低。尽管在本研究中不可能进行这样的比较,但这可以作为前瞻性对照研究的一部分来研究。本回顾性观察研究的局限性包括缺乏随机性或盲法,因此无法衡量AI给药和标准给药之间存在的任何差异及其程度。此外,尽管对于慢性ITP管理的研究来说,近2年的中位治疗时间是很长的,但纳入的受试者数量却很少。最后,正如任何关于TPO受体激动剂治疗慢性ITP的研究一样,有可能一些患者在接受艾曲波帕时进入缓解期而不需要任何治疗。我们的AI给药方案(图1)确实解决了这一顾虑,10名患者中有3名最终完全断绝了艾曲波帕的使用。此外,血小板计数的中位数随着剂量强度的降低而减少(图2),证实了在我们的队伍中治疗的必要性。

目前还没有其他已发表的研究描述艾曲波帕间歇性给药治疗慢性ITP的。目前艾曲波帕在ITP中的每日给药算法可能并不适合所有患者,并可能由于患者的不适应而导致依从性降低。对于需要使用TPO受体激动剂治疗的慢性ITP患者,我们的研究表明,艾曲波帕的AI给药方案对于维持足够的血小板计数是有效的。然而,只有通过前瞻性研究,将这种方案与标准的每日艾曲波帕给药方案进行比较,才能确认我们方法的效用和成本效益。

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