肝素诱导的血小板减少症的发病机理

最近收住一个下肢动脉溶栓的病人，插管后行动脉注射溶栓药物治疗并肝素抗凝，后血小板进行性下降，反复筛查后考虑肝素诱导的血小板减少症，初始有点迷茫，后查阅了有关文献及资料，就它的发病机制和大家共享，请版主加分哈—

肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）：是药物相关性免疫介导的血小板减少最常见原因，所致的血小板减少的程度与肝素的剂量、注射的途径和既往有无肝素接触史等并无明确的关系，但是，与肝素制剂的来源有关。理论上各种剂型的肝素均可诱发血小板减少症，但临床实验研究表明高分子量的肝素更易于与血小板相互作用，导致血小板减少症，这与临床中所观察到的使用低分子量肝素治疗的患者血小板减少症发生率较低的结果一致。所以临床上更加偏向于使用低分子肝素不仅仅是因为省去了检测的繁琐，也有减少HIT发生的初衷。
临床表现：根据临床上应用肝素治疗后所诱发的血小板减少症的病程过程，可以分为暂时性血小板减少和持久性血小板减少。暂时性的血小板减少大多数发生在肝素治疗开始后，血小板立即减少，但是，一般不低于50×109/L。可能与肝素对血小板的诱导聚集作用有关，肝素可以导致血小板发生暂时性的聚集和血小板黏附性升高，血小板在血管内被阻留，从而发生短暂性血小板减少症。而持久性的血小板减少较前者少见，一般发生于肝素治疗5～8天以后，若患者既往接受过肝素治疗,则可能立即发生血小板减少，血小板数可低于50×109/L，未见有低于10×109/L者。除了血小板减少以外，同时可以伴随有血栓形成和弥散性血管内凝血。出血症状少见，主要表现为血栓形成。
有应用肝素的药物史结合实验室检查血小板减少即可诊断。
主要并发症：病理性血栓形成，称为肝素诱导的血小板减少伴血栓形成综合征（heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis syndrome，HITTS）

分型
Ⅰ型HIT：较常见，不是免疫性反应，与肝素直接激活血小板及其与血小板的胶合作用有关，是一种良性反应。血小板计数多大于100×109/L，极少显著降低；且可自行恢复
Ⅱ型HIT：免疫介导的综合征。引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成

发病机制
血小板减少的机理
血小板激活后寿命缩短
活化血小板聚集，在血栓形成过程中被消耗
聚集血小板结合到内皮细胞和白细胞上后被清除
血小板激活是Ⅱ型HIT的主要发病机理

发病机制肝素和血小板因子4（platelet factor-4，PF4）相互作用
PF4：存在于血小板α颗粒内，含70个氨基酸，属β-趋化因子家族，约占成熟血小板内蛋白总量的2% ~ 3%，可能参与炎症反应、血管形成、巨核细胞生成、凝血与止血等
H-PF4：PF4的C端含高浓度赖氨酸残基，而肝素分子带大量负电荷，故当循环中出现肝素样化合物时，PF4即以高亲和力与之结合，形成肝素-PF4 (H-PF4)大分子复合物
Ⅱ型HIT免疫反应 ：肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4复合物后，二者构象均发生改变，PF4构象变得”松弛”，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，触发免疫反应

发病机制
免疫细胞激活并产生抗体
PF4的抗原表位暴露后，机体内发生免疫反应，产生免疫球蛋白(通常是IgG，少数情况下是IgA或IgM)直接与H-PF4作用
Ⅱ型HIT 患者体内并不是总能检出抗H-PF4抗体，有时能检出极少量抗白细胞介素-8 (interleukin-8，IL-8)抗体和抗嗜中性粒细胞激活肽-2 (neutrophil-activating peptide-2, NAP-2)抗体，而IL-8 和NAP-2与PF4约50%同源

发病机制
血小板激活
H-PF4结合到血小板膜受体上，并被体内抗H-PF4抗体结合，进而血小板激活、聚集，导致血栓形成
血小板聚集主要由血小板Fc-受体与IgG-H-PF4结合介导。血小板FcγRⅡA受体水平表型变异决定血小板激活的强度
多形核白细胞CD32分子(FcγRⅡA-Arg［R］/His［H］-131)可能也是Ⅱ型HIT进一步发展为血栓形成的高危因素
IgM：与血小板形成复合物，由表达FcμR活化淋巴细胞，结合固定并激活补体系统导致血小板活化
IgA：与血小板复合物可与活化的表达FcαR的中性粒细胞和单核细胞结合，通过组织蛋白酶G使血小板活化
硫酸乙酰胺素 ：存在于内皮细胞 ，可与PF 4 结合，从而被HIT抗体识别，导致内皮细胞损伤，启动外源性凝血，进一步加重血液高凝状态，这可能是较严重的危及生命的血栓栓塞并发症的发病基础

血小板广泛激活
血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，抗凝因子减少，导致血栓形成。血小板微颗粒还能结合到损伤内皮下基底膜上，促使更多血小板聚集，血栓形成危险增加
阴离子磷脂由血小板膜的内侧易位至外侧，并在阴离子磷脂表面形成组织因子与VIIa的复合物和凝血酶原复合物，从而启动凝血酶的级联效应
HIT静、动脉血栓形成﹙HITTS﹚的病理机制
Virchow’s三联症：血流淤滞、血管损伤和高凝状态是HITTS的发病机制。高凝状态和血流淤滞是导致静脉血栓形成的两个危险因素，而高凝状态伴血管损伤则可导致动脉血栓形成

治疗
对于肝素诱导性血小板减少症患者，如果血小板数目不低于50×109/L，而且无明显临床症状，则可以继续应用肝素治疗，一般血小板数目可以自行恢复。当血小板数目小于50×109/L或者有血栓形成的表现时，才停用肝素治疗。停用肝素几天以内，所有由肝素引起的血小板和凝血的变化均可得到纠正，但是，仍可以检测到肝素依赖性抗血小板抗体。
若发生严重的血小板减少伴随血栓形成，可进行血浆置换，血小板输注无效，甚至可能加重血栓形成，引起类似血栓性血小板减少性紫癜的症状。