TPO药物的认知及试验性结论

1.TPO的作用:

主要是跟细胞膜上的受体发生关系,使受体活化。受体活化后,通过三个信号发生传导。最终的结果是增加的巨核类血小板的产生,同时,对多重造血干细胞有个支持作用。同时让巨核细胞的倍增。从而促进血小板的释放。

目前已获 FDA 批准上市的 TPO 受体激动剂
目前已获 FDA 批准上市的 TPO 受体激动剂

使用一剂量的TPO,血小板最初是不会发生改变,直到第五天才会出现一个小的峰值~作用时间>12days,血小板才有一个上升的趋势!

2.TPO的生理过程

由肝脏产生——–>TPO(每天都能产生一定量),一般情况下,没有其他因素会促进TPO的合成,只有当肝脏功能受损的情况下,可能会使TPO产生下降。TPO释放到外周血以后,a)主要是和血小板TPO活性受体结合,B)会剩下一小部分TPO游离于血液中~

{假定状态:化疗后,
血小板降低,导致游离状态的TPO上身}

ITP病人的特殊性:血小板增生未见异常,而在于病后,TPO很快被结合并被清除消耗。

第一代TPO原理
模仿天然TPO的作用(类似于受体结合部位),从而促血小板升高

可应用于血小板采集,实验表明:使用TPO后,血小板采集者体内的血小板含量明显高于正常人~
但另有研究表明:正常人使用TPO后,虽然血小板含量会增加,但是后期发现,实验者出现TPO被清除,两年以后,此人的白细胞也开始下降,
情况开始恶化,然后开始选用环孢素治疗,随着治疗的深入,血小板抗体逐步消失,血小板有个明显的恢复。

TPO可作为放射保护剂——–>放疗后,血小板降低,等待24小时后,注射TPO,可对造血细胞进行保护,并可使血小板升高。
注:时间点很重要,放疗后,4~6小时,注射TPO效果不明显。

TPO在第一个周期,效果很好,但是第二个周期稍微弱,但是第三周期至长达三年的期间,基本没有效果~

副作用:
1)血液中血小板升高,可能导致血栓
2)对肿瘤无作用
3)对白血病细胞刺激作用
4)第一代TPO,抗体激动剂尚未产生抗体
5)停药后,血小板会降低(5-7days后)对应策略:应该缓慢减量
6)长期服用,对骨密度有影响
7)检测到TPO抗体

儿科研究

背景(病史大于六个月;板值低于三万)
方案:
A)罗米司亭(Romiplostim)每周一次X12周——>血小板计数大于5万并持续两周
B)安慰剂(Placebo)每周一次X12周———–>无效

TPO非肽拟似剂
-特点:小分子/每日口服/刺激巨核细胞的增加

瑞弗兰(艾曲泊帕乙醇胺片)
瑞弗兰(艾曲泊帕乙醇胺片)

Eltrombopag艾曲泼帕+TPO共同使用,具有叠加效应

TPO具有有效期,大概1~2周

TPO类似物适用于哪些ITP情况
1)脾切除手术无效患者
2)拒绝/不适合脾切除手术患者
3)诊断ITP一年以内,寄希望于疾病缓解的患者
4)新诊断患者,但有应用皮质激素的禁忌症

艾曲泼帕用语治疗再生障碍性贫血
方案:每日一次艾曲波怕50~150mgX12周

结果:
44%患者出现大于一系反应
1)血小板上升
2)HGB上升
3)中性粒细胞上身
对三系都有一定的提升作用,其中一些患者骨髓增生程度得到改善

TPO激动剂的其他应用:

ITP一线治疗
肌球蛋白重链相关疾病
————->艾曲泼帕提升血小板计数,出血症状明显减少
干细胞动员,植入失败
AML:干细胞移植
分离血小板

第二代TPO有三种形态:多肽;非肽类;抗体激动剂
—多动激活TPO受体的方式
艾曲泼帕用于现下列几种情况:
1)ITP,丙型肝炎性血小板减少症,再障
2)无严重不良反应
3)在CIT,肝炎,ITP等疾病中准备展开一些研究
4)在MDS中的某些研究已经终止

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