MYH9-RD血小板减少性紫癜背不动的锅

当临床医生面临不明原因的血小板减少、紫癜和出血发作时,很容易将其与特发性血小板减少性紫癜(ITP)联系起来,于是大剂量的免疫抑制剂便隆重登场,然而,取得的临床效果却十分有限,那么,这难道不是ITP的锅?这里,我们介绍一个ITP背锅10年的辛酸故事,患儿持续血小板减少,皮肤反复出现瘀斑瘀点,免疫球蛋白、糖皮质激素治疗效果不佳,直到10年后才被诊断为MYH9相关疾病。

MYH9
MYH9

患者,男,11岁,因血小板减少10年,左下肢皮肤淤斑5天就诊于西南医科大学附属医院儿科。患者查体左下肢皮肤瘀斑瘀点,肝脾淋巴结无肿大。此前10年里按照特发性血小板减少性紫癜(ITP)进行免疫抑制剂和糖皮质激素治疗,效果不佳。

入院期间血小板计数PLT 21×109/L(125-300×109/L),其后进行外周血手工复片、骨髓细胞检测以及基因检测,最终确诊为MYH9相关疾病(MYH9-RD),于是我们使用血小板受体激动剂艾曲波帕对患儿进行治疗,取得良好效果。

患儿1岁时因发热和皮肤黏膜瘀斑外院就医,血常规检查发现血小板减少至30×109/L,考虑为特发性血小板减少性紫癜(ITP),予以大剂量免疫球蛋白和地塞米松冲击治疗,血小板有所上升,其后调整为口服泼尼松。

但患儿血小板仍低于60×109/L,感染时降到(20~30)×109/L。其后,患儿先后使用泼尼松、环孢素A以及中药治疗,疗效不佳,患儿血小板维持到(30~40)×109/L,并反复出现皮肤瘀斑瘀点。

因此,我们有理由怀疑对患儿ITP的诊断有误,入院后血常规检查发现血小板减少,血小板平均体积MPV增大,大血小板比例增高,但未发现巨大血小板,而在进一步的骨髓分析中检测到巨大血小板,且相关血小板抗体检测结果为阴性,自身抗体谱+ANCA检查未见明显异常,凝血因子活性正常。

结合激素治疗失败的病史,我们考虑遗传性血液疾病,进一步的基因检测发现患儿MYH9基因存在新发杂合错义突变c.97T>C(p.Trp33Arg),与检验医师充分沟通讨论后,该变异为致病性变异,回复分析外周血中性粒细胞,部分找到杜勒小体,最终确诊为MYH9相关疾病(MYH9-RD)。

根据目前的研究进展,血小板受体激动剂对MYH9-RD具有良好的疗效[1-3],于是我们调整了治疗方案,使用血小板受体激动剂艾曲波帕进行治疗。初始剂量为50mg/d。2周后复查血常规血小板升至120×109/L。

1月后减量为50mg/d×2d+25mg/d×1d组合循环使用。患儿血小板维持在100×109/L,没有明显的出血。3月后再次减量为25mg/d,血小板略有下降,仍维持在80×109/L以上。至截稿之日患儿已使艾曲波帕共10月,血小板仍维持在80×109/L以上,无出血,无严重不良事件。

通过这个案例,加深了我们对MYH9-RD的认识,MYH9-RD是非常罕见的常染色体显性遗传病,临床表现高度异质,典型的临床特征包括血小板减少、巨大血小板和多形核杜勒样小体,伴或不伴其它系统异常,如感觉神经性耳聋、肾病和白内障。

血小板减少基因检测
血小板减少基因检测

然而,不同患者的血小板减少程度差异很大,在一些患者中,轻度、无症状的血小板减少症成为该病终生唯一的表现,表现为流鼻血、紫癜或月经过多等,因此常被误诊为特发性血小板减少性紫癜(ITP),导致激素或脾切除等治疗不当,因此,早期明确诊断对MYH9-RD患者的治疗和预后具有重要意义,在临床上如果发现血小板减少和显著大血小板增多的患者,应该考虑到MYH9-RD的可能性,对不明原因的血小板减少症患者,应怀疑遗传性血小板减少症。

相当一部分患者在Wright-Giemsa染色涂片中未能检测到中性粒细胞杜勒样小体,而通过免疫荧光可检测到MYH9基因编码的NMMHC-IIA蛋白聚集体,尽管灵敏度很高,但大多数血液诊断实验室没有开展这项检测,因此,还需要补充遗传检测手段。

此案例中,患儿呈慢性血小板减少,二代测序发现存在MYH9基因c.97T>C变异,该变异在正常人群gnomAD数据库中未见报道。wang等[12] 2018年通过高通量测序检测到该位点变异,2019年clinvar数据库已有上传记录,经美国医学遗传学与基因组学会(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南评估为致病变异,进而证实了患儿是由MYH9基因新发突变所致的MYH9-RD,因此,二代测序是MYH9-RD诊断的有效手段,而对测序结果的致病性分析是当下存在的挑战。由于遗传方式为显性遗传,因此,患儿将来若有生育需求时,需进行遗传咨询和产前诊断,避免将此致病变异遗传至下一代。

本案例讲述了罕见病MYH9-RD的曲折诊断过程,通过检验与临床的通力合作,拨云见日、层层递进,最终达到精准诊断和治疗的目的。作者在外周血血小板检测结果异常后便第一时间与临床沟通,结合病史,建议进行骨髓分析,发现了巨大血小板,其后进行了第二次沟通,考虑遗传性血小板减少性紫癜,建议行二代测序,并对测序结果进行了一代测序验证和详细的致病性分析,鉴于患儿存在MYH9c.97T>C新发致病性变异,又回顾性分析了外周血涂片结果,并发现杜勒样小体,整个过程检验和临床密切联系,取长补短,共同攻克疑难病例。总而言之,案例很有价值,值得思考和学习,警醒我们在检验工作中,不能放过检测结果的蛛丝马迹,既要精准检测,也要结合临床,熟悉罕见病的诊治。

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