当临床医生面临不明原因的血小板减少、紫癜和出血发作时，很容易将其与特发性血小板减少性紫癜(ITP)联系起来，于是大剂量的免疫抑制剂便隆重登场，然而，取得的临床效果却十分有限，那么，这难道不是ITP的锅？这里，我们介绍一个ITP背锅10年的辛酸故事，患儿持续血小板减少，皮肤反复出现瘀斑瘀点，免疫球蛋白、糖皮质激素治疗效果不佳，直到10年后才被诊断为MYH9相关疾病。
患者，男，11岁，因血小板减少10年，左下肢皮肤淤斑5天就诊于西南医科大学附属医院儿科。患者查体左下肢皮肤瘀斑瘀点，肝脾淋巴结无肿大。此前10年里按照特发性血小板减少性紫癜(ITP)进行免疫抑制剂和糖皮质激素治疗，效果不佳。
入院期间血小板计数PLT 21×109/L（125-300×109/L），其后进行外周血手工复片、骨髓细胞检测以及基因检测，最终确诊为MYH9相关疾病（MYH9-RD），于是我们使用血小板受体激动剂艾曲波帕对患儿进行治疗，取得良好效果。
患儿1岁时因发热和皮肤黏膜瘀斑外院就医，血常规检查发现血小板减少至30×109/L，考虑为特发性血小板减少性紫癜(ITP)，予以大剂量免疫球蛋白和地塞米松冲击治疗，血小板有所上升，其后调整为口服泼尼松。
但患儿血小板仍低于60×109/L，感染时降到（20~30）×109/L。其后，患儿先后使用泼尼松、环孢素A以及中药治疗，疗效不佳，患儿血小板维持到（30~40）×109/L，并反复出现皮肤瘀斑瘀点。
因此，我们有理由怀疑对患儿ITP的诊断有误，入院后血常规检查发现血小板减少，血小板平均体积MPV增大，大血小板比例增高，但未发现巨大血小板，而在进一步的骨髓分析中检测到巨大血小板，且相关血小板抗体检测结果为阴性，自身抗体谱+ANCA检查未见明显异常，凝血因子活性正常。
结合激素治疗失败的病史，我们考虑遗传性血液疾病，进一步的基因检测发现患儿MYH9基因存在新发杂合错义突变c.97T>C(p.Trp33Arg)，与检验医师充分沟通讨论后，该变异为致病性变异，回复分析外周血中性粒细胞，部分找到杜勒小体，最终确诊为MYH9相关疾病（MYH9-RD）。
根据目前的研究进展，血小板受体激动剂对MYH9-RD具有良好的疗效[1-3]，于是我们调整了治疗方案，使用血小板受体激动剂艾曲波帕进行治疗。初始剂量为50mg/d。2周后复查血常规血小板升至120×109/L。
1月后减量为50mg/d×2d+25mg/d×1d组合循环使用。患儿血小板维持在100×109/L，没有明显的出血。3月后再次减量为25mg/d，血小板略有下降，仍维持在80×109/L以上。至截稿之日患儿已使艾曲波帕共10月，血小板仍维持在80×109/L以上，无出血，无严重不良事件。
通过这个案例，加深了我们对MYH9-RD的认识，MYH9-RD是非常罕见的常染色体显性遗传病，临床表现高度异质，典型的临床特征包括血小板减少、巨大血小板和多形核杜勒样小体，伴或不伴其它系统异常，如感觉神经性耳聋、肾病和白内障。
然而，不同患者的血小板减少程度差异很大，在一些患者中，轻度、无症状的血小板减少症成为该病终生唯一的表现，表现为流鼻血、紫癜或月经过多等，因此常被误诊为特发性血小板减少性紫癜（ITP），导致激素或脾切除等治疗不当，因此，早期明确诊断对MYH9-RD患者的治疗和预后具有重要意义，在临床上如果发现血小板减少和显著大血小板增多的患者，应该考虑到MYH9-RD的可能性，对不明原因的血小板减少症患者，应怀疑遗传性血小板减少症。
相当一部分患者在Wright-Giemsa染色涂片中未能检测到中性粒细胞杜勒样小体，而通过免疫荧光可检测到MYH9基因编码的NMMHC-IIA蛋白聚集体，尽管灵敏度很高，但大多数血液诊断实验室没有开展这项检测，因此，还需要补充遗传检测手段。
此案例中，患儿呈慢性血小板减少，二代测序发现存在MYH9基因c.97T>C变异，该变异在正常人群gnomAD数据库中未见报道。wang等[12] 2018年通过高通量测序检测到该位点变异，2019年clinvar数据库已有上传记录，经美国医学遗传学与基因组学会(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南评估为致病变异，进而证实了患儿是由MYH9基因新发突变所致的MYH9-RD，因此，二代测序是MYH9-RD诊断的有效手段，而对测序结果的致病性分析是当下存在的挑战。由于遗传方式为显性遗传，因此，患儿将来若有生育需求时，需进行遗传咨询和产前诊断，避免将此致病变异遗传至下一代。
本案例讲述了罕见病MYH9-RD的曲折诊断过程，通过检验与临床的通力合作，拨云见日、层层递进，最终达到精准诊断和治疗的目的。作者在外周血血小板检测结果异常后便第一时间与临床沟通，结合病史，建议进行骨髓分析，发现了巨大血小板，其后进行了第二次沟通，考虑遗传性血小板减少性紫癜，建议行二代测序，并对测序结果进行了一代测序验证和详细的致病性分析，鉴于患儿存在MYH9c.97T>C新发致病性变异，又回顾性分析了外周血涂片结果，并发现杜勒样小体，整个过程检验和临床密切联系，取长补短，共同攻克疑难病例。总而言之，案例很有价值，值得思考和学习，警醒我们在检验工作中，不能放过检测结果的蛛丝马迹，既要精准检测，也要结合临床，熟悉罕见病的诊治。
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作者：血小板减少交流群病友分享（文章内图片于群内交流）
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