血栓性血小板减少性紫癜(TTP)

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种弥散性血栓性微血管病,临床上以典型的五联征为特征:即血小板减少,微血管病性溶血性贫血,多变的神经系统症状和体征,肾损害和发热。该病多见于30~40岁左右的成人,女:男为2:1。

溶血尿毒症综合征(hemolyticuremicsyndromes,HUS)也属血栓性微血管病的一种。临床上常常将伴有明显神经症状的成人血栓性微血管病称之为TTP;而将以肾损害为主的儿童型血管性微血管病称之为HUS。由于二者的发病机制基本相似,临床症状相互重叠,故目前也有统称为“TTP/HUS”的趋势。

血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜

【病因和发病机制】

TTP病因不明,不能揭示有任何潜在性疾病的基础,但有报道存在遗传易感性倾向(同胞间易患)。在下述情况如:感染、药物、癌症、胶原-血管病变、妊娠等状态,可出现类似于TTP或HUS的临床过程。上述因素导致发病的机制在于:①感染诱导的血管内皮细胞损伤;②抗内皮细胞抗体或循环免疫复合物引起免疫性血管病。TTP的发病机制主要包括:

(一)血管内皮细胞损伤由于氧化应激,或免疫介导性刺激或感染、药物等因素使血管内皮细胞受损,血管内膜前列环素(PGI2)生成降低;血管内膜的纤溶活性减弱;抗内皮细胞自体抗体中和血管内膜及血小板膜上的GPⅣ(CD36)等因素,促进了血小板激活和血栓形成。

(二)血小板聚集物质在TTP病人的血清或血浆中,可发现一组血小板聚集诱导物质:①血小板聚集因子P37(PAFP37):该物质分子量37000,可诱导血小板自动聚集,致聚效应不依赖于纤维蛋白原、Ca2+、vWF、ADP释放。②钙依赖性半胱氨酸蛋白酶(Calpain):见于86%的急性未处理的TTP患者。该蛋白可以水解血管性血友病因子(vWF)和极大地增强vWF与自身的结合,增强ADP活化的血小板聚集。

(三)vWF加工机制障碍vWF在血浆中以分子量为50万~2000万的多聚体形式存在。生理情况下,vWF受到不同程度的蛋白水解。在TTP,存在vWF-裂解蛋白酶缺陷,导致超常的大分子量vWF多聚体生成(ULvWF)。该物质具有高度的粘附能力,从而促使血小板在微循环内聚集“结块”,这是目前有关TTP发病的最新机制。

【病理】

TTP典型的病理损害是终末小动脉和毛细血管内血栓形成。血栓由血小板、vWF和少量纤维蛋白构成。在毛细血管内膜下层或动脉的内膜与肌层之间,有透明样物质沉积。内膜下损害是TTP最特征性的组织病理学特点。血栓形成可见于脑、肾、胰腺、心脏、脾脏和肾上腺甚或全身各部位,由于小血管中的血栓和纤维蛋白网形成,红细胞易被撕裂而破碎。

【临床表现】典型TTP的临床表现包括五联征即微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状及体征、肾损害、发热。来自Ridolfi和Bell一组258例TTP病例分析表明:仅仅40%的病人具有五联征特点;74%的病人具有贫血、血小板减少和神经系统症状(三联征)。除上述症状外,病人可具有非特异性症状如不适、虚弱。神经症状和出血症状为最常见的主诉。神经系统症状包括:头痛、脑神经麻痹、位置觉丧失、失语、轻瘫、意识模糊、木僵、昏迷和抽搐。皮肤紫癜和视网膜出血是最常见的出血部位,也可表现有胃肠道、生殖泌尿道出血。50%病人有发热。肾脏表现有蛋白尿、血尿、轻度肾损害。其他表现如心传导异常、心肌梗死、胰腺炎性腹痛等;肠壁梗死也可出现,但发生率低。

血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜

【实验室和特殊检查】

(一)血象红细胞异常表现有微血管病性红细胞破坏,血涂片检查显示红细胞嗜多色性,点彩样红细胞,有核红细胞及红细胞碎片。网织红细胞计数增高并与贫血程度平行,绝大部分病人血红蛋白低于100g/L;血小板多低于50×109/L;可有中度白细胞减少或周围血出现不成熟粒细胞。

(二)溶血以血管内溶血为特征,结合珠蛋白浓度降低,非结合胆红素浓度增加,血LDH浓度增高(400~1000U)。骨髓检查示增生性骨髓象,巨核细胞数目增加。凝血筛选试验正常,纤维蛋白降解产物可有轻度增加。血浆vWF测定(琼脂糖凝胶电泳或交叉免疫电泳)显示异常分子vWF存在。常常有蛋白尿、镜下血尿、轻度氮质血症、肝功能试验异常等。

(三)组织病理学检查组织病理学检查证实TTP损伤常有困难。皮肤、牙龈和骨髓活检检查小动脉内的透明血栓形成,仅有50%的阳性率,而且非TTP所特有,如DIC时,血管炎也可呈阳性反应。
【诊断和鉴别诊断】TTP诊断主要依据临床特征性的“五联征”表现。目前认为诊断TTP的最低标准为:无明显临床病因的血小板减少和微血管病性溶血性贫血。病人有精神神经系统症状和体征,以及不同程度的肾损害。外周血涂片显示破碎红细胞对诊断很重要,但并非必需,因血涂片上红细胞破碎并非TTP恒定的特征。血清LDH水平升高是反映溶血的有效指标。

鉴别诊断需包括:①HUS:HUS是一种局限性地主要累及肾脏的微血管病,儿童发病率高,常常于发病前有感染病史,尤其是大肠杆菌0157:H7菌株感染。该病主要累及肾脏,如少尿、高血压,严重肾损害,神经系统症状少见。②妊娠高血压综合征:在妊娠高血压综合征先兆子痫或子痫,病人可出现许多类似于TTP的症状,但该病预后相对较好,发病可能与轻度的血管内凝血有关。③活动性系统性红斑狼疮伴免疫性血小板减少和血管炎。④严重的特发性血小板减少紫癜伴自身免疫性溶血性贫血。⑤阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

【治疗】

70年代前,未采用血浆交换及血浆输入疗法,TTP的死亡率约90%,大多在发病后3个月内死亡,10%的病人存活短于1年。目前随着血浆交换技术的应用,超过80%的病人可以存活。因此,一旦TTP确诊,首选治疗是血浆交换,每天血浆交换量为至少一个血浆体积,直到血小板计数恢复正常。此时血清LDH水平可能正常,也可能未恢复到正常水平,欲达到这一目标,通常需要10天或更长时间。
血浆交换治疗TTP的机制可能包括:
①去除了异常的vWF多聚体;血小板聚集因子及循环免疫复合物。
②补充了大分子量vWF的“加工”因子或PGI2。
在血浆交换进行以前,或无条件进行血浆交换者,可输入新鲜冻存血浆,或血浆沉淀物的上清部分。其他治疗方法包括:糖皮质激素,抗血小板药物,长春新碱,静脉内注射免疫球蛋白,PGI2的应用,甚至脾切除等,这类疗法的疗效不肯定。在TTP的治疗中,应避免输入血小板。因为输入血小板后,可加重TTP病人的神经系统症状和肾功能损害。

【预后】

在未引入血浆交换疗法以前,TTP病人死亡率达90%。即使实行血浆交换治疗,报道的死亡率仍有15%~30%。老年TTP患者死亡率相对要高。TTP经治疗后达到临床缓解的病人,10年内仍有复发的可能性,有报道TTP10年内复发率约36%,但复发性TTP的死亡率明显低于初发病例。

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