病毒感染中的血小板

病毒感染常常与血小板激活和止血并发症有关。总之,低血小板计数是许多感染性疾病预后不良的标志之一。
病毒感染中血小板功能紊乱的根本原因是多方面的,也是复杂的。虽然有些病毒直接与血小板和/或巨核细胞相互作用以调节其功能,但免疫和炎症反应也直接和间接地有利于血小板的激活。血小板激活导致血小板消耗和降解的增加,从而导致这些患者的血小板减少。
病毒感染常常与血小板激活和止血并发症有关。总之,低血小板计数是许多感染性疾病预后不良的标志之一。病毒感染中血小板功能紊乱的根本原因是多方面的,也是复杂的。虽然有些病毒直接与血小板和/或巨核细胞相互作用以调节其功能,但免疫和炎症反应也直接和间接地有利于血小板的激活。血小板激活导致血小板消耗和降解的增加,从而导致这些患者的血小板减少。

病毒感染血小板减少
病毒感染血小板减少

血小板与病毒

血小板不仅可以结合,还可以吸收病毒颗粒。然而,这种吸收是否类似于真正的吞噬、简单的吞噬病毒或不同的机制仍有待阐明,可能取决于病毒的类型和涉及的受体。
虽然抗生素的发现和供应抑制了细菌性流行病的威胁,但病毒性感染对全球健康构成了重大风险,目前COVID-19大流行就证明了这一点。系统性病毒感染后可引起多种临床症状,经常包括止血系统的改变,如血栓形成和/或出血的风险增加。

作为止血的细胞介质,血小板在许多这些止血功能障碍中起着突出的作用。由于血小板与白细胞共享的进化遗产,血小板表达各种病原体的受体,使它们能够直接识别和应对入侵的病毒(1,2)。因此,止血血小板的功能,如维持血管的完整性或血栓的形成,会受到血小板-病毒相互作用的影响。在病毒感染期间,激活的内皮细胞和白细胞也会调节血小板的功能–通过细胞间的接触或通过释放循环介质间接地调节。越来越多的证据表明,血小板本身具有免疫调节功能,从而向白细胞和内皮细胞发出信号,改变其效应功能(2-5)。

由于血小板在病毒感染期间被激活和/或反应过度,它们会根据人体环境、入侵的病原体和疾病状态来调节其他宿主反应以干扰感染性病原体。在再次发生的感染中,血小板通过在感染部位有针对性地释放抗病毒IgG进一步介导血清学记忆(6)。

因此,血小板的高度敏感性与高丰度相结合,使得血小板不仅是止血功能的重要媒介,也是病毒感染期间的第一道防线。然而,一些病毒找到了利用血小板作为庇护所和循环运输系统的方法,使血小板在病毒感染期间成为庇护者和特洛伊木马。

血小板不仅表达几种识别病原体的受体,而且还配备了大量的抗微生物分子来对抗病毒感染。因此,血小板和病毒之间的相互作用对宿主有好处也有风险:虽然直接的相互作用可以导致吞噬和降解病毒颗粒,但血小板也可以成为病毒的藏身之处,从而促进繁殖和传播。除了在止血方面的作用,血小板也是免疫反应的相关调节者,例如通过与白细胞相互作用,随后调节它们的外渗和效应功能(5, 64, 65)。因此,循环血小板-白细胞聚集物(PLA)的量化经常被用来深入了解免疫调节血小板的功能。

血小板对病毒病理学的贡献

血小板与病毒的相互作用导致了大量传染性疾病的病变。在下一节中,我们重点讨论三种与止血功能失衡有关的病毒。我们总结了目前关于病毒性出血热(VHF)的知识,这是一种与出血风险增加有关的传染病;流感和COVID-19主要是肺部疾病,但也与血栓性并发症有关。

出血性病毒

病毒性出血热(VHF)这一术语描述了一种与出血风险增加有关的传染病。VHF是由一组独特的包膜RNA病毒引起的,属于四个病毒家族。黄病毒科(登革热病毒、黄热病病毒)、布尼亚病毒科(汉坦病毒、克里米亚-刚果出血热病毒)、阿雷纳病毒科(拉萨病毒、胡宁病毒)和丝状病毒科(埃博拉、马尔堡和苏丹病毒)。感染这些病毒会引起全身性的发病,其特点是发热、乏力,但也有血管通透性增加和血小板减少的发展,两者都支持出血倾向增加(图4)。这些血管和止血功能失调常常导致凝血功能障碍,从而加重了疾病的后果。VHFs与高死亡率有关。然而,目前还没有有效的治疗干预措施,使其成为一个主要的全球健康问题(101)。尽管对基本的分子途径和机制了解不多,但血小板作为止血的主要参与者可能参与其中(102)。

流感

血小板在流感病毒感染中的作用。血小板通过病毒血凝素(HA)蛋白和血小板表面的唾液酸(SA)末端糖的相互作用结合并内化流感病毒,不过血小板也会结合含有流感的免疫复合物。这些相互作用导致了血小板的激活和血小板介导的免疫反应,从而促成了与流感相关的病症。病毒的神经氨酸酶(NA)对SA残基的裂解诱导血小板被肝细胞和Kupffer(库普弗)细胞清除。然而,当含有封闭病毒的囊泡与含有抗菌肽的血小板颗粒融合时,病毒颗粒的快速内化导致流感病毒被消化。全身而言,受流感感染的内皮细胞表达血栓前体形成的因子,如纤连蛋白或整合素α5β1,这增加了血小板对内皮的粘附,从而促进了血小板的封存。在局部,血小板渗入肺部组织,血栓的形成可能会使血管或小气道收缩和/或闭塞。此外,在C3和GM-CSF的调节下,血小板-白细胞聚集的形成诱导白细胞的募集,并触发NETs的形成以夹带病毒颗粒。然而,中性粒细胞胞外陷阱会造成进一步的组织损伤并增强血栓的形成。流感中这些由血小板介导的反应共同引发了肺部损伤、弥散性血管内凝血(DIC)、血小板减少和严重流感病毒感染的出血。C3,补体因子C3;DIC,弥散性血管内凝血;GM-CSF,粒细胞-单核细胞集落刺激因子;HA,血凝素;NA,神经氨酸酶;NET,中性粒细胞外陷阱。

严重的流感病毒感染也会对止血系统产生重大影响,血栓和出血有可能同时发生。一方面,流感感染常常与血小板减少和平均血小板体积(MPV)升高有关,表明血栓形成升高,这可能是由于血小板激活和吞噬病毒颗粒的作用升高(70,145-148)。因此,肺部、肺泡和肺间质出血是常见的并发症(70,137,149)。另一方面,流感病毒感染和相关的血小板激活增加了血栓形成的风险。

COVID-19(新冠状病毒)

虽然关于COVID-19的基础血小板激活升高的报告似乎非常一致,但与疾病严重程度的关联性更不相同,一些研究显示在更严重的病例中血小板激活程度更高(47,167),而其他研究没有发现疾病严重程度与血小板激活之间有任何关联(46,48)。

血小板减少感染新冠病毒
血小板减少感染新冠病毒

有趣的是,尽管COVID-19的血小板明显过度激活,但对血小板反应性的影响还不清楚。事实上,最初的研究报告称,相对于健康对照组,COVID-19对激动剂诱导的CD62P表达、TXA2释放、粘附、扩散和聚集都有促进作用(46, 48)。然而,越来越多的证据表明,COVID-19患者的血小板显示出低反应的表型,影响脱颗粒(168,171)、αIIbβ3激活(48,157)和聚集(172),可能是由于蛋白质组的改变(173)。此外,据报道,COVID-19对血小板反应性的影响在不同的激动剂之间有所不同(169),并取决于激动剂浓度(170)和疾病阶段(174)。同样,体外血栓的形成在疾病的早期阶段是减速的,但在中期和晚期阶段与健康捐赠者相当,与血小板计数或严重程度无关(175)。这进一步证明了COVID-19的血小板功能的动态改变,以及比较研究不同采样策略的困难。

此外,COVID-19患者的血小板,特别是那些有血栓的患者,比对照组的血小板表达更高水平的PS(48,176),但激动剂诱导的上调受到影响(177)。再加上TF阳性血小板的出现(178)和循环PMVs的增加(46),这些发现提供了COVID-19促血栓形成和促凝血微环境的证据,这导致了肺部和其他组织的血栓并发症(170)。虽然,鉴于在重症COVID-19患者中观察到的血小板的低反应性,初级和次级止血对血栓栓塞性并发症的相对贡献仍然没有得到完全的理解。

COVID-19中血小板的过度激活可能不仅导致血栓风险升高,而且还可能介导其他疾病症状,如血小板减少。疾病严重程度的加重与凋亡血小板水平的增加有关,而凋亡血小板又与循环血小板计数呈负相关。为了区分凋亡血小板和促凝血血小板,除了PS上调外,线粒体内膜电位和细胞膜钙的升高以及caspase 9裂解的增强也证实了真正的凋亡。因此,相对于健康对照组和普通病房的COVID-19患者,需要ICU治疗的COVID-19患者的血小板凋亡升高。在体外,这种促凋亡的表型可以由ICU病人的血清或IgG再现,这表明FcγRIIA介导的效果(176)。

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