顽固性ITP的原因与治疗

免疫性血小板减少症（ITP）是一种较常见的免疫性疾病，主要发病机制是由于抗血小板自身抗体引起的血小板破坏并有血小板生成受限。ITP可发生于任何年龄，在儿童多数呈急性经过，自发缓解率高；而90%成人患者为慢性，其中15%对各种治疗不敏感。

一：ITP治疗现状

ITP患者在血小板计数明显降低特别是有出血倾向时都需要治疗，临床上一般分为一线治疗与二线治疗。一线治疗主要包括皮质激素与静脉注射免疫球蛋白（IVIg）；二线治疗的方法在国内外有所差异。美国血液学会2011年ITP指南推荐，对于皮质激素或IVIg等一线疗法无效而未脾切除的患者需接受脾切除手术（1B级）。
在脾切除术后复发，或有脾切除术禁忌证并且对至少一种其他治疗方法失效，存在出血风险的患者，应给予促血小板生成素（TPO）受体激动剂或利妥昔单抗。
我国的ITP专家共识（2011年修订版）推荐对成人ITP的二线治疗包括：
①脾切除：脾切除的指征为正规糖皮质激素治疗4〜6周无效，或维持剂量>30 mg/d或有激素治疗的禁忌证；
②药物治疗：包括各种免疫抑制剂，达那唑以及TPO和TPO受体激动剂（如罗米司亭与艾曲波帕）。大多数情况下，只有在药物治疗无效至少6个月后才考虑脾切除。脾切除的近期有效率为80%，在5年后仍可有66%的患者持续缓解而不需要其他治疗。

二：脾切除无效或复发的原因

2010年国际原发性ITP专家共识组规定，难治性ITP是指脾切除后仍表现为重型ITP的患者。未行脾切除术患者不包括在难治性ITP之内，而应称为对于各种药物治疗无效者。这一定义现已被国内外学者广泛接受。 副脾 副脾存在于10%正常人，其大小与位置差别较大。副脾是脾切除无效或复发的一个主要原因。有研究对45例脾切除后复发的ITP患者通过”锝标记红细胞扫描检查，发现31%有1个或多个副脾，因此对切脾治疗无效或复发的患者应进一步利用各种影像技术检查以确定是否有副脾的存在。

细胞免疫
抗血小板自身抗体是ITP血小板破坏的主要原因，但用现有的检测方法在20%〜40%患者中不能检测到抗体。近年来人们注意到细胞免疫在TP发病中也有重要作用，并可能是部分ITP患者发病的主要原因。脾切除的作用机制是避免了脾脏网状内皮细胞对包裹有抗体的血小板的清除。如ITP患者主要与细胞免疫有关，常规的治疗与脾切除将无明显效果。雷帕霉素可抑制细胞免疫反应，而调节性T细胞不受影响。我们曾报道雷帕霉素对部分慢性或顽固性ITP患者有效，并纠正了细胞免疫的异常。

非ITP血小板减少症
很多疾病或病理过程都可引起血小板减少，ITP的诊断必需排除其他血小板减少症的可能。非原发性ITP如系统性红斑狼疮与抗磷脂综合征患者中半数有血小板减少，病程更长，脾切除的有效率也较低。很多先天性血小板病（如Bernard-SouHer综合征、MYH9异常等）都以血小板减低为主要特征。这类疾病发病率低，临床诊断比较困难，患者往往长期被误诊为ITP而施以脾切除手术。因此，对自幼即有血小板减少并且经长期治疗或脾切除不能缓解者要详细了解家族史，认真检查血片并做相关检查，以确定是否为先天性血小板病。

造血系统疾病
很多造血系统疾病都有血小板减少。多数再生障碍性贫血（AA）与骨髓增生异常综合征（MDS）患者表现为全血细胞减少，但部分患者在早期可以只表现为血小板减少，以后才发生全血细胞减少或骨髓增生异常。按2008年WHO分类，少数MDS患者被归类为顽固性血小板减少，但血红蛋白与白细胞数正常，对各种治疗均无明显反应。AA与MDS早期血小板减少时骨髓巨核细胞数也呈明显减少，而ITP的巨核细胞数往往增多，这一点对鉴别诊断有重要的价值。
EDTA依赖性假性血小板减少

EDTA是常规血细胞计数的抗凝剂。在体内有抗血小板隐匿抗原的抗体时，EDTA可在体外引起血小板聚集，在血细胞计数时造成血小板减少的假象。观察外周血涂片与改用枸橼酸钠抗凝剂就可发现这些人体内的血小板数并不减少，也不需要治疗。EDTA依赖性假性血小板减少并不少见，国内外报道的发生率分别为6.56%与10%；临床上常被误诊为ITP而给予不必要的治疗。因此在常规血细胞计数很低而无出血倾向的情况下，应想到EDTA依赖的假性血小板减少症可能。

血小板在肝脏破坏
ITP患者的包裹有自身抗体的血小板主要在脾脏的网状内皮系统破坏，但肝脏与其他部位的网状内皮细胞也有一定的作用，少数患者血小板破坏的主要部位是肝脏。用同位素标记血小板测定脾/肝放射性比值可确定血小板破坏的主要场所。

血小板自身抗体的类型
ITP患者可产生各种抗血小板膜成分的抗体，主要为抗膜糖蛋白（GP）抗体，其中抗GPnb/栿a抗体占70%〜80%，抗GPIb/桖抗体占20%〜40%，部分患者可同时存在2种或多种自身抗体。临床很早就观察到，抗GPIb/桖抗体阳性的ITP患者病程易迁延不愈，对治疗反应差。一系列新的成果都证明，不同抗血小板膜GP抗体通过不同的途径引起血小板破坏，抗GPIb/桖抗体引起血小板GPIb去唾液酸化并在肝脏非Fc依赖性破坏，脾切除对这种类型的ITP患者无效。这将来对临床上ITP免疫分型以及提高治疗效果具有重要的意义。

三：顽固性ITP的预测与治疗

脾切除效果的预测 目前对预测ITP脾切除的疗效还缺乏可靠的临床与实验室指标，一般认为与年龄、性别、血小板计数或病程长短无关；但术前对激素与IVIg有反应或术后血小板计数上升至150 x 109/L以上者，往往预示手术成功的概率较高。这可能是由于对治疗的反应排除了非免疫性或先天性血小板减少误诊的结果。

副脾摘除
副脾的存在是一个主要原因。外科医生在做脾切除手术过程中应仔细检查有无副脾，发现后必需同时摘除。如脾切除无效或复发怀疑有副脾时应做影像学检查（平扫+加强CT或MRI）证实。有条件的单位也可用”锝标记的红细胞进行扫描检查。文献报道切除副脾后的缓解率差异很大，为25%〜75%，可能取决于血小板在其他部位的网状内皮系统被破坏的程度，或细胞免疫异常的影响。 药物治疗 顽固性ITP的治疗常常是一个很棘手的问题。一般而言，如脾切除后血小板计数维持在30×109/L，患者无出血危险，可不必再治疗。脾切除清除了血小板破坏的场所并部分去除产生抗体的B细胞后，患者再用原先的激素与免疫抑制药物也可能取得缓解。对血小板持续很低并有出血危险者，可考虑以下治疗。

TPO受体激动剂
TPO模拟肽罗米司亭与非肽类小分子受体激动剂艾曲波帕促进巨核细胞的生长与成熟，增加血小板的产生。这2种药物可使多数慢性ITP患者的血小板计数明显上升，但对顽固性ITP的缓解率较低。艾曲波帕的缓解率仅为37%，而在非脾切组为60%；有效时间也较短，2组分别为10.9周与13.4周。罗米司亭也可使少数脾切后顽固性ITP患者的血小板计数升高，但停药后又很快降低。

美罗华
美罗华（利妥昔单抗）是抗CD20嵌合型单克隆抗体，主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，近年来也广泛应用于各种严重的免疫性疾病。美罗华对慢性ITP的有效率为66%，血小板计数平均在第3周后开始升高，但维持时间较短，平均为13周，24%的患者缓解期可达1年。
联合免疫抑制剂与化疗药物 顽固性ITP患者对单一药物无反应时，可慎重考虑联合应用免疫抑制剂。硫唑嘌吟、霉酚酸与环孢素联合治疗的有效率可达73.7%，缓解期24个月；复发后再用联合治疗仍有效。但应警惕过强免疫抑制引起严重感染的危险。

有研究试用多种化疗药物取得成功。相关研究表明，用氨苯砜治疗对激素与美罗华无效者，总反应率与完全缓解率分别达55%与20%，中数缓解时间42个月，无明显毒性。该药亦可用于顽固性ITP。

血浆置换与血浆免疫吸附
血浆置换或用蛋白A柱吸附血浆中抗血小板抗体的方法也可用于顽固性ITP，但效果短暂，仅适用于重危患者。相关研究报道1例顽固性ITP，患者对激素、脾切除、美罗华与多种免疫抑制剂均无效，血小板持续过低并有皮肤黏膜出血，最后改用色氨酸柱做血浆免疫吸附3d后好转并持续缓解。

四结语
成人顽固性ITP并不少见，在儿童亦偶有发生。顽固性ITP的原因复杂，缺乏有效的治疗方法，患者出血或继发感染的危险性增高，病死率高达10%。临床医生应根据患者的病情做具体分析并进行个体化治疗，争取最终获得缓解。应该强调，，TP的发病机制是机体免疫系统的紊乱，而目前的治疗是抑制免疫反应，还属于“治标”方法，只有从根本上纠正免疫病理过程才能彻底解决ITP的治疗问题。