疾病篇:再生障碍性贫血

1.什么是再障

再障,是再生障碍性贫血的简称(英文aplastic anemia, AA)。是指由化学、物理、生物因素或不明原因引起的骨髓造血功能衰竭,以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征,骨髓无异常细胞浸润和网状纤维增多,临床以贫血、出血和感染为主要表现。
再障,可分为遗传性和获得性再障,前者对免疫抑制治疗效果不佳,根治的方法为骨髓移植。后者还要区分原因,70-80%的患者为免疫机制相关的,可以采取免疫抑制治疗。目前多数学者将再障视为器官特异性自身免疫病。自20世纪60年代开展造血干细胞移植和70年代开始免疫抑制治疗,再障患者预后也明显改善,加之近年血制品支持治疗的进步和新型抗生素的应用,多数患者得以救治并长期生存。
再障在欧美为罕见疾病,发病率为2个/百万人口;亚洲国家再障发病率明显高于西方国家。我国病率约为8个/百万人口,可见于各种年龄和性别人群。由于我国庞大的人口基数,再障的实际发病人数较多。

治疗再障的方法
治疗再障的方法

2.再障的病因及发病机制

病因:
再障可由遗传异常所致,为先天性再障,如 Fanconi贫血、先天性角化不良、先天性纯红细胞再生障碍性贫血等。但绝大多数患者是获得性的,在获得性再障中,部分可找到明确的原因:如物理的、化学的和生物因素等。放射治疗、细胞毒药物化疗、其他化学药物应用、病毒感染和某些疾病都可以引起再障的表现。但多数患者没有明显的原因,为特发性的,被认为机体自身免疫异常,对自身的造血细胞攻击有关。根据再障病因分类见表1。

表1 再生障碍性贫血病因分类
遗传性再障
Fanconi贫血
先天性角化不良
Schwachman-Diamond综合征
获得性再障
继发性再障
药物和化学物质
放射线
病毒(EB病毒、肝炎病毒、微小病毒和艾滋病病毒等)
细菌(结核杆菌等)
免疫性疾病
阵发性睡眠性血红蛋白尿症
妊娠
混杂因素
特发性再障
约占全部病例的70%

大多数抗肿瘤化疗药在超过一定剂量时可以引起可逆性再障。
有些化学药物及毒物可能在一些特质性人群中引发再障,其中很多药物在临床上已很少使用。常见可能引起再障的药物如:解热止痛药(如非那西汀、阿司匹林,水杨酰胺等)、抗心律失常药(如奎尼丁、乙胺碘呋酮)、抗惊厥药、抗组胺药、抗高血压药 (如巯甲丙脯酸,甲基多巴)、抗炎药(如青霉胺、保泰松、非类固醇药、布洛芬、萘普生等)、一些抗生素(如二甲氧苯青霉素、链霉素、B-内酰胺类抗生素、两性霉素、氟胞嘧啶、氯喹、乙胺嘧啶、磺胺药等)、抗血小板药(噻氯匹定)、抗甲状腺药(甲巯咪唑、甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶等)、镇静药及其衍生物(氯丙嗪和其他吩噻嗪)、利尿药、降血糖药及一些其他药物(如别嘌呤醇,干扰素等)。
有些药物所致再障是由于药物的细胞毒药理作用所致,与药物使用剂量有关,只要达到一定剂量在所有个体均可导致骨髓造血功能减低,是可预见的,且常是可逆性的;有些是不可预见的特质性的,和药物使用剂量关系不大,仅在个别患者发生造血功能障碍,多系药物的过敏反应,其导致的造血衰竭一般均呈持续性,极少自发缓解。

再生障碍性贫血
再生障碍性贫血

发病机制:

对再障的发病机制有一逐渐认识过程,大概归纳为以下三个方面:
(1)造血干细胞数量减少和内在缺陷,也可以理解为造血细胞的种子除了问题,不能生根发芽,形成正常的血细胞。
(2) 造血微环境支持功能缺陷,好比患者造血种子生长需要的土壤状态不佳,不能支持造血干细胞的生长。
(3)异常免疫反应损伤造血干细胞:可以理解为各种免疫攻击,象害虫一样妨碍了造血干细胞的生长。大多数再障患者经免疫抑制治疗后,其自身造血功能可能得到改善,异基因骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)治疗重型再障需用免疫抑制剂作预处理才能植活,这些都为异常免疫反应损伤造血干细胞的发病机制提供了有利的证据。免疫损伤机制的研究,也为临床上治疗再障提供了理论依据。大多数获得性再障,为此种发病机制。

3.再障的临床表现

再障临床表现主要为贫血、出血和感染。临床表现的轻重取决于血红蛋白、白细胞和血小板减少的程度,也与骨髓衰竭和外周血细胞减少发生的急缓程度有关。
出血是再障最常见的症状,患者也常由此而就医。皮肤紫癜、鼻出血和齿龈出血最为常见,有时患者还可有口腔血疱。育龄女性可表现月经过多、经期延长和阴道不规律出血。再障较少以消化道、泌尿道和其他内脏出血为早期表现,严重出血常发生于伴有感染、糖皮质激素治疗、有创操作和其他临床表现已经相当明显的患者。
再障贫血症状与其他疾病贫血症状相似,不具特征性。患者可乏力、头晕、心悸、气短和耳鸣等。贫血常进行性加重,不同患者贫血进展速度可明显不同,患者就诊时多呈中、重度贫血。较长病史的非重型再障,有时贫血已达重度,甚至极重度,但患者仍可生活自理,并无相应临床症状。
以感染为首发症状的再障较为少见。但多数患者在疾病过程中发生感染,主要取决于中性粒细胞减少的程度和速度。感染常见部位为口腔、呼吸系统、皮肤软组织和会阴肛门周围。感染致病微生物以细菌最常见,其中革兰阴性细菌占大多数,包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌等。近年随着各种留置导管的广泛应用,革兰阳性细菌和念珠菌感染有增多趋势。粒细胞缺乏患者发生丝状真菌感染,特别是侵袭性曲霉菌感染并不少见,治疗较为棘手,是近年再障患者致死的重要原因之一。
另外,不少再障患者缺乏明显临床症状,由常规查体检出,或者就诊其他疾病时检查血常规发现。
再障患者体格检查主要为贫血和出血相应体征。患者通常没有肝、脾和淋巴结肿大,无胸骨压痛,除肝炎相关再障外也不应出现黄疸。若全血细胞减少患者表现上述这些体征,常提示为其他疾病而非再障。

4.再障的分型

我国学者根据再障骨髓造血衰竭严重程度和临床病程进展情况,将再障分型为急性再障和慢性再障,两种类型再障临床表现分别为:
1.急性再障或重型再障(SAA) 急性再障的特点为起病急、进展迅速和病程短,发病初期贫血常不明显,但随着病程进展,贫血进行性加重,多有明显乏力、头晕和心悸等症状,虽经大量输血贫血也难以改善。出血和感染常为起病时的主要症状,几乎每例均有出血,出血部位广泛,除皮肤和黏膜(口腔、鼻腔、齿龈和球结膜)等体表出血外,常有深部脏器出血,如便血、尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血,后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染,以口咽部感染、肺炎、皮肤疖肿、肠道感染和尿路感染较常见。严重者可发生败血症。感染往往加重出血,常导致患者死亡。
实验室检查方面,外周血血常规检查:须具备以下3项中之2项:①网织红细胞<1%,或绝对值<0.015×1012/L;②白细胞明显减少,中性粒细胞<0.5×109/L;③血小板<20×109/L。 骨髓象:①多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多,如增生活跃须有淋巴细胞增多;②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。其中,外周血中性粒细胞<0.2×109/L者,称为极重型再障(VSAA)。
2.慢性再障或普通型(CAA)
慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢和病程较长。贫血为首发和主要表现,输血可改善乏力、头晕和心悸等贫血症状。出血一般较轻,多为皮肤和黏膜等体表出血,深部出血甚少见。病程中可有感染和发热,以呼吸道感染多见,相对较轻,容易控制。
实验室检查方面,外周血血常规达不到上述重型再障标准。骨髓象:三系或两系减少,至少一个部位增生减低,如增生活跃,红系中常有炭核晚幼红比例增多,巨核细胞明显减少;骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。
注意:部分慢性再障患者病程中病情可能发生变化,临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同,称重型再障Ⅱ型(SAAⅡ型)。

急性再障和慢性再障特点
急性再障和慢性再障特点

5.再障的实验室检查

(1)血象 呈全血细胞减少,少数病例早期可仅有1系或2系细胞减少。贫血可为正细胞正色素性贫血;不少患者MCV在正常上限,或呈大细胞性贫血,但 MCV大多<110 fl。网织红细胞绝对值减少,急性再障网织红细胞比例小于1%。白细胞数量减少,其中中性粒细胞减少尤明显,急性再障均低于0.5×109/L。淋巴细胞数量相对增多,比例增加。血小板不仅数量少,而且形态较小,可致出血时延长,血管脆性增加,血块回缩不良。急性再障血小板常低于20×109/L。外周血细胞涂片可见白细胞和血小板数量减少,白细胞以淋巴细胞为主,有时可见中性粒细胞胞质中毒颗粒;红细胞和血小板形态无明显异常。
(2)免疫功能检测: 包括T细胞亚群,HLA-DR等细胞免疫功能检测,以明确患者的免疫功能状态。
(3) 酸溶血试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验;流式细胞仪测外周血红细胞和中性粒细胞CD59、CD55,粒细胞Flaer等除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)或AA/PNH综合征。
(4) 年龄<40岁者可以检测HbF%,外周血细胞染色体断裂分析,端粒酶基因突变和端粒长度检测,以除外Fanconi贫血、先天性角化不良(DKC)等遗传性骨髓衰竭疾病。
(5) 血清叶酸和维生素B12浓度测定,以除外巨幼细胞性贫血。
(6) 病毒检测,包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、HIV和CMV、微小病毒B19等。
(7)免疫指标筛查,除外免疫性疾病。
(8)铁代谢 再障患者如果存在输血依赖,则出现血清转铁蛋白饱和度增加,铁蛋白增高,导致骨髓细胞内外铁和肝脾、心脏等脏器储存铁均增加,出现铁过载。
(9) 骨髓象 骨髓细胞形态学分析是再生障碍性贫血最重要的检查之一,仔细进行骨髓细胞形态学分析,可对大多数由血液系统疾病导致的全血细胞减少患者作出明确诊断或提供重要线索。再障患者骨髓可呈油状或稀水样,抽吸顺利。若骨髓干抽提示可能不是再障,需注意骨髓纤维化和其他恶性血液病及骨髓转移瘤等。
再障骨髓涂片肉眼观察可见油滴增多。镜检骨髓小粒空虚,造血细胞减少,多呈非造血细胞支架,非造血细胞常超过50%。再障多部位骨髓增生减低(至少应检查2个以上部位),三系造血细胞明显减少,非造血细胞包括淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞和网状细胞增多,巨核细胞明显减少或缺如。急性再障骨髓有核细胞减少多更为明显,甚至胸骨骨髓增生也重度减低,残存细胞多为淋巴细胞和其他非造血细胞。慢性再障与急性再障骨髓改变相似,多数病例骨髓增生减低,三系造血细胞减少,其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更明显,非造血细胞增加,比例大于50%。慢性再障骨髓可有散在增生灶,如穿刺遇增生灶,骨髓可增生活跃,呈红系代偿性增生,但成熟停滞在较晚阶段,因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。尽管增生活跃甚至明显活跃,慢性再障骨髓巨核细胞数量仍是减少的。
再障骨髓幼红细胞可表现形态异常,主要为轻度的巨幼样改变、核质发育不平衡和退行性改变等。再障红系发育异常形态学改变不似在骨髓增生异常综合征那样明显,并且未经治疗的再障骨髓极少有粒系和巨核细胞形态异常。
(10)骨髓活检 所有再障患者均应进行骨髓活组织检查以评价骨髓造血面积,活检标本至少应 lcm长,取材不理想者须再次重取。再障骨髓组织呈黄白色,增生减低,主要为脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞。上述细胞比例大于50%,并可见骨髓间质水肿和出血。正常骨髓造血随年龄增大而逐渐减少,正常儿童和年轻人髂骨活检标本80%(60%-100%)为造血骨髓,而老年人仅30%。因此,评价骨髓造血面积时必须考虑年龄因素的影响,在儿童和老年人尤其如此。一般将30%作为正常成人骨髓造血面积下限。
(11) 造血祖细胞培养 部分粒、单核系祖细胞(CFU, GM)、红系祖细胞(BFU-E和CFU-E)及巨核系祖细胞(CFU-Meg)均减少。部分急性再障成纤维祖细胞 (CFU-F)亦减少,慢性再障半数正常,半数减少。
(12) 细胞遗传学检查 用来鉴别再障和低增生骨髓增生异常综合征(MDS)。再障很少出现细胞遗传学异常,而MDS中细胞遗传学异常较为常见,如果出现特征性细胞遗传学异常,如-Y,+8或20q-等,考虑拟诊MDS。
(13) 核素骨髓扫描 用同位素标记骨髓造血组织或骨髓间质,可全面估计造血组织分布和骨髓受损程度。急性再障正常造血部位明显减少,慢性再障正常造血部位减少,常可见局部代偿造血,可用来评估全身的造血情况。

6.再障的诊断及分型标准

诊断注意事项:临床上,全血细胞减少的患者应考虑再障的可能,典型病例一般诊断不难;但不典型病例,如早期病例,临床表现和实验室检查特征尚不明显,或再障合并或叠合其他临床病症,则诊断也可有一定困难。
与其他疾病一样,再障诊断也需要详细询问病史、全面仔细的体格检查以及必要的辅助检查。病史中强调对于职业史,化学和放射性物质接触史的询问,发病前6个月内应用的药物应详细记录。凡临床表现为进行性贫血、出血和易感染倾向,如全血细胞减少,查体无肝、脾和淋巴结肿大,均应考虑再生障碍性贫血的可能。儿童和年轻患者的发育迟滞、畸形、皮肤色素沉着、黏膜白斑和指甲营养不良等,须怀疑先天性再生障碍性贫血,包括Fanconi贫血和先天角化不良等。
血液学检查对于本病诊断的意义毋庸置疑。外周血应进行全细胞计数,包括网织红细胞计数。骨髓检查应包括骨髓液涂片和骨髓活检,是诊断本病最重要的依据。临床怀疑再生障碍性贫血而骨髓检查不典型者,应多部位多次穿刺和活检。
另外,尚需检查肝功能、病毒学检查、血清叶酸和维生素B,,以及自身抗体检查等。流式细胞术检测阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)小克隆,以及外周血和骨髓细胞遗传学检测,有助于进一步肯定诊断再生障碍性贫血,排除其他临床、实验室表现相似的疾病。儿童和35岁以下年轻患者应常规进行染色体脆性试验以除外Fanconi贫血。
我国现行再障诊断标准,具体内容如下:
1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少;
2.一般无脾肿大;
3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低;
4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病和恶性组织细胞病等;
5.一般抗贫血药物治疗无效。

诊断再障后,可参考如下的分型标准:
重型再生障碍性贫血(SAA):亦称重型再障I型(SAA I型)
A.骨髓细胞增生程度<正常的25%;如<正常的50%,则造血细胞应<30%;
B.符合以下3项中至少2项:
(1)中性粒细胞<0.5×109/L;
(2)血小板<20×109/L;
(3)网织红细胞<20×109/L。
极重型再生障碍性贫血(VSAA):①符合SAA标准;②中性粒细胞<0.2×109/L。
非重型再生障碍性贫血(NSAA):不符合 VSAA,也不符合SAA的再生障碍性贫血
非重型再障病程中如病情变化,临床表现、血象及骨髓象与重型再障相同,称重型再障 Ⅱ型(SAA Ⅱ型)。

再生障碍性贫血
再生障碍性贫血

7.再障的鉴别诊断

主要应与以下疾病鉴别。
(1)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) AA与阵发性睡眠性血红蛋白尿症不发作型鉴别较困难。但该病出血和感染均较少、较轻,网织红细胞绝对值大于正常,骨髓多增生活跃,幼红细胞增生较明显,含铁血黄索尿试验(Ruos)可阳性,酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒试验(CoF)多阳性,流式细胞术GPI锚联蛋白检测能快速、准确地将二者区分开来。
(2)骨髓增生异常综合征(MDS) AA与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难。但该病以病态造血为特征,外周血常显示红细胞大小不均,易见巨大红细胞及有核红细胞和单核细胞增多,可见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃,有2系或 3系病态造血,巨幼样及多核红细胞较常见,中幼粒增多,核质发育不平衡,可见核异常或分叶过多。巨核细胞不少,淋巴样小巨核多见,组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性,环状铁粒幼细胞增多,小巨核酶标阳性。进一步可依据骨髓活检,白血病祖细胞培养(CFU-L)、染色体和癌基因等检查可加以鉴别。
(3)急性造血功能停滞 常由感染和药物引起,儿童与营养不良有关。起病多伴高热,贫血重,进展快,多误诊为急性再障。急性造血功能停滞的下列特点有助于鉴别:①贫血重,网织红细胞可为0,伴粒细胞减少,但血小板减少多不明显,出血较轻;②骨髓增生多活跃,2系或3系减少,但以红系减少为著,片尾可见巨大原始红细胞;③病情有自限性,不需特殊治疗,2-6周可恢复;④血清铜显著增高,红细胞铜减低。
(4)骨髓纤维化(MF) 慢性病例常有脾肿大,外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞,骨髓穿刺多次干抽,骨髓活检显示胶原纤维和(或)网状纤维明显增生。
(5)急性白血病(AL) 特别是低增生性急性白血病可呈慢性过程,肝、脾和淋巴结肿大,外周血全血细胞减少,骨髓增生减低,易与再障混淆。应仔细观察血象及多部位骨髓象,可发现原始粒、单或原始淋巴细胞明显增多。骨髓活检也有助于明确诊断。
(6)恶性淋巴瘤 常伴有非感染性高热,进行性衰竭,肝、脾和淋巴结肿大,黄疽和出血较重,也可外周血全血细胞明显减少,骨髓细胞增生减低,常有噬血细胞现象。仔细查体、多部位骨髓检查和淋巴细胞免疫表型检测,以及免疫球蛋白重链基因重排/T细胞受体基因重排检测,常有助于淋巴瘤诊断。
(7)其他需除外的疾病 毛细胞白血病、儿童急性淋巴细胞白血病前期、长时间饥饿和厌食症、结核病、骨髓转移癌和脾功能亢进等。

8.再障的危害

再生障碍性贫血是由于人体骨髓造血功能出现故障后出现的血液病。它对我们的健康威胁很大。
再生障碍性贫血能导致患者出血。再生障碍性贫血患者的血小板减少所致出血常常是患者就诊的主要原因,同时也是再生障碍性贫血疾病的并发症,表现为皮肤淤点和淤斑、牙龈出血和鼻出血,在年轻女性可出现月经过多和不规则阴道出血。不要小看再生障碍性贫血患者的出血情况,严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血少见,且多在病程晚期。患者出现严重鼻出血、视物不清、头痛、恶心呕吐,常是致命性颅内出血先兆表现,临床要充分予以注意。不及时就医的话,往往会剥夺再生障碍性贫血患者的生命。
贫血现象也是再生障碍性贫血的危害之一。红细胞减少所致贫血常为逐渐发生,患者出现乏力、活动后心悸、气短、头晕、耳鸣等症状。少数患者因对贫血适应能力较强,症状可较轻与贫血严重时合并贫血性心脏病。
再障患者还可以合并非常严重的感染,尤其是重再患者。感染可以是各种常见的细菌、真菌、病毒以及各种少见的条件致病菌的感染,导致病情危重;而且,再障患者往往对各种抗生药物疗效不佳,或成为慢性感染状态。严重的感染往往是再障患者的主要死亡原因。
由此可见,再生障碍性贫血危害性确实很大,我们要客观地看待再生障碍性贫血的危害。由于再生障碍性贫血危害性大,及时治疗再生障碍性贫血就显得特别重要,临床上用来治疗再生障碍性贫血的方法有不少,治疗此病的效果都不错。

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