间充质干细胞治疗再生障碍性贫血的现状

间充质干细胞(MSCs)是来源于中胚层的一类多能干细胞,具有强大的增殖能力和多向分化潜能,广泛存在于骨髓、外周血、脐血、胎盘、脂肪等组织中。近年来研究发现MSCs具有免疫抑制、支持造血等功能,与造血微环境的关系密切且与多种血液病的发生、发展及治疗有关,同时也被实验性应用于再生障碍性贫血(AA)患者并取得一定效果。

间充质干细胞
间充质干细胞

1 MSCs治疗再生障碍性贫血的机制

目前应用MSCs治疗AA的研究仍处于探索阶段,其具体机制还未明确,但多数学者认为可以从以下几方面加以解释。

1.1免疫抑制作用

大多数AA患者的发病机制是T淋巴细胞功能亢进而介导的以造血器官为靶器官的自身免疫性疾病[1]。而最近的研究发现MSCs在体内外均有免疫抑制功能。Ringdén[2]等学者将骨髓或脐血来源的MSCs加入混合淋巴细胞液(MLC)中或加入有丝裂原刺激的淋巴细胞中,结果淋巴细胞的增殖活性均下降,并且这种抑制效应呈剂量依赖性。当MSCs:TLC为1:10000~1:10时,MSCs具有刺激T细胞增殖的作用,但当其比例为1:10~1:2.5时,MSCs对T细胞增殖有明显的抑制作用。MSCs对初始T细胞和记忆T细胞均有抑制作用[3]。关于MSCs的免疫抑制机制,不同的学者持有各自的观点。有的学者认为MSCs可能通过细胞与细胞间的接触或分泌可溶性细胞因子(如肝细胞生长因子、TGF-α)来抑制T细胞的活化增殖[4]。Beyth[5]等学者研究发现人类MSCs把单核细胞、树突状细胞等APCs阻滞在一种半成熟或畸形成熟的表型下,进而通过这些异常的APCs抑制T细胞增殖。有实验显示MSCs可以增加Treg细胞的数目,通过抑制性调节CD4+和CD8+的T细胞的活化与增殖,达到免疫的负调控作用[6]。然而还有学者认为T细胞的刺激物不同,MSCs的免疫抑制机制也不同。比如,在MLC中,MSCs可以增加IL-2和IL-2受体的转录和翻译,而在植物血凝素(PHA)激活的淋巴细胞中,IL-2和IL-2受体的表达水平下降。MSCs可以抑制刀豆蛋白A激活的淋巴细胞增殖,加入IL-2后,MSCs的抑制作用就会消失[4]。

1.2支持造血

众多体内外研究证明,MSCs具有支持造血,促进造血重建等作用。骨髓中造血干细胞的增殖分化需要与骨髓基质细胞、细胞因子、细胞外基质等造血微环境的相互作用。有实验显示MSCs表达造血细胞表面标志的相关配体,如细胞间粘附分子、血管粘附分子1、淋巴细胞功能相关性抗原3、CD27及活化的白细胞粘附分子。当MSCs与造血祖细胞长期培养时,MSCs能维持并增加CD34+的骨髓HSC的特异性集落形成单位[4]。有报道称在人类和鼠的造血系统中,只有造血干细胞(HSC)与基质细胞共同培养才能维持长期造血,且成功的骨髓移植依赖于与来源于供体的基质细胞共同移植,此发现提示在骨髓微环境中,基质细胞和HSC的相互作用对正常生理造血至关重要。Wang[7]等学者研究发现MSCs能为造血干祖细胞的增殖提供合适的微环境,且由MSCs表达的中性粒细胞粘附分子(NCAM)对HSC的扩增起重要作用。而有的学者则认为MSCs可以表达多种造血细胞因子,如干细胞因子(SCF)、Flt-3配体、白血病抑制因子、粒细胞集落刺激因子、白介素6、白介素11,从而具有支持造血功能[8]。还有的学者认为MSCs表达的黏附分子和细胞外基质在HSC的归巢中起重要作用[9]。Lazarus [10]等学者报道了28个患有恶性血液病的病人接受大剂量化疗后,又接受自体外周血HSC联合MSCs共同移植的情况。结果在无任何输血等支持治疗的情况下中性粒细胞计数>500/ul和血小板计数>20000/ul的中位时间明显缩短。提示在体内,MSCs可能会促进HSC的移植定位,然而仍需设置对照实验来加以证明。

1.3预防和治疗GVHD

由于MSCs具有免疫抑制功能,因此理论上认为MSCs可以预防或治疗GVHD。Ringdén[2]等学者发现MSCs输注是治疗严重的激素治疗无效的aGVHD的一种有效方法。他们将MSCs分别输入9个病人体内(8个有激素难治性Ⅲ-Ⅳ级的aGVHD,1个有广泛的cGVHD)。MSCs输注的平均剂量为1.0(0.7~0.9)×106/kg,同时设立了对照组。结果:有6个病人的aGVHD症状完全消失,2个病人输入后无反应并于不久后死亡,1个病人患上CMV感染的胃肠炎。其中有5个病人接受HSC移植后仍能存活2个月到3年,生存率明显高于对照组(P=0.03)。Blanc[11]等学者同样研究了输注MSCs治疗aGVHD的情况。有55个病人参与了这次实验,接受骨髓来源的体外扩增的MSCs输注。MSCs的平均输注剂量为1.4(0.4~0.9)×106/kg,其供体与病人的HLA的相合度有完全相合、半相合和完全不合之分。结果:有30个病人的aGVHD症状完全缓解(完全应答),其余病人部分缓解或无缓解。在MSCs输注期间和输注后未观察到任何毒副反应。之后又接受HSCT,30个完全缓解病人的1年移植相关死亡率明显低于无缓解或部分缓解的病人(11[37%]of30vs18[72%]of25 P=0.002),其两年生存率也明显高于后者(16[53%]of30vs4[16%]of25 P=0.018)。此次实验的病例数多,研究结果的可信度也高。MSCs的输注安全无毒性且与供体HLA的相合度无关,提示对于那些激素治疗无效的aGVHD患者输注体外扩增的MSCs将是一种有前景的方法。目前MSCs已被FDA批准用于激素治疗无效GVHD的Ⅲ期临床实验。

2.AA患者骨髓MSCs的生物学特性

正常人骨髓中的MSCs具有高度增殖、支持造血、促进HSC移植定位等作用,那么AA患者骨髓来源的MSCs与正常人的相比有什么变化呢?有很多国内外学者对两者进行了对比,结果发现两者之间的确有差异。在增殖方面:有研究显示AA患儿骨髓来源的MSCs具有与正常儿童及胎儿骨髓来源的MSCs近似的增殖能力,但当扩增至20群体倍增殖时,前者体外长期增殖的能力即耗竭,而正常儿童及胎儿骨髓的MSCs却可以稳定扩增至30群体倍增殖[12]。岳寒[13]等学者通过对比26例SAA患者与7例正常成人骨髓的MSCs,发现SAA患者的MSCs仍就保持了多向分化潜能,但其体外诱导成脂滴的时间较对照组早,诱导早期的脂蛋白酶表达增高,认为SAA患者骨髓间充质干细胞的易成脂性可能参与了AA的发病环节,同时还发现AA患者骨髓MSCs的倍增时间延长。对T细胞活化增殖能力的抑制作用:Bacigalupo[14]等学者比较了23例SAA患者和19名健康人的骨髓来源的MSCs在抑制T淋巴细胞活性方面的区别,发现两者的MSCs均可以抑制PHA刺激的或在MLC中的T淋巴细胞活化增殖,但是SAA患者MSCs的这种抑制作用明显减弱,且免疫抑制治疗后仍持续存在。细胞因子的分泌情况:AA患者分泌的干细胞因子及可溶性c-kit受体的含量明显降低[12]。然而有日本学者通过研究34例AA患儿与15例正常儿童骨髓的MSCs,发现AA患儿与正常儿童间的MSCs在分化能力和表面标志物表达方面毫无差异,也未观察到AA患儿MSCs的免疫抑制能力有缺陷。提示两者之间的差异仍需更多的实验来证明[15]。

间充质干细胞
间充质干细胞

3目前MSCs治疗AA的情况

3.1单独输注MSCs

Fouillard[16]等学者对一名68岁的无条件行移植的难治性SAA患者给予异基因MSCs输注治疗。结果第一次输注后三周未发现造血功能改善,第二次输注后34天,仍未发现造血功能恢复且患者死于之前的真菌感染,但患者的骨髓活检显示部分骨髓基质有所改善,CFU-F较之前也明显增加,并且在患者的骨髓中发现了异基因MSCs。此次实验虽未能使患者的造血功能改善,但提示MSCs成功植入并在患者体内发挥支持造血的作用。黄永兰等[17]学者通过实验研究探讨了人源骨髓MSCs输注对免疫介导的AA模型小鼠骨髓造血功能及生存率的影响。他们将30只小鼠随机分为三组:①再生障碍性贫血模型组:射线照射+胸腺淋巴结细胞输注;②MSCs组:射线照射+胸腺淋巴结细胞输注+MSCs输注;③单纯照射组:仅照射。结果:制模后第28天3组小鼠存活率分别为18.2%、80%、100%,MSCs组小鼠存活率显著高于再障模型组(P﹤0.01),MSCs组小鼠单侧股骨有核细胞数量、造血细胞集落生成数量均显著高于再障模型组,而与对照组结果一致。该实验说明MSCs输注可减轻AA模型小鼠骨髓造血衰竭程度,提高存活率。为以后临床应用输注MSCs治疗AA奠定了一定的基础。赵秀娟等[18]学者报道了造血微环境缺陷的再障患者的骨髓单个核细胞(MNC)分别与正常人MSCs和培养液孵育的情况。结果显示MSCs组的CFU-GM产率(78.46±3.58)/(2×105)较培养液(9.21±4.32)/(2×105)组升高,差异有统计学意义(P<0.05)。提示MSCs能支持微环境功能缺陷的AA患者的骨髓造血,为MSCs治疗AA提供了理论依据。

3.2 MSCs联合HSC共同移植

目前,HSCT是治疗AA的首选方法,也是根本方法。然而供体的选择、移植失败、移植排斥等方面的原因限制了HSCT的应用。那么对AA患者行MSCs联合HSC共同移植会不会降低其移植相关死亡率,提高成活率呢?不少学者也对此进行了相关研究。

Blanc等[19]学者报道了7例患者接受MSCs联合HSC共同移植的情况,其中包括2例SAA患者。一名患有SAA的男孩接受HLA不相合的骨髓移植发生排斥反应后再次接受相同供者联合其母亲半相合MSCs的共同移植,结果移植后患者没有发生早期并发症,九个月后发生胃肠道GVHD,但对激素敏感。随后,又发生慢性皮肤GVHD伴反复感染,Fk+小剂量激素即可控制,他的Karnofsky score为80%。该患者接受的是HLA不合的HSC移植,能取得如此的结果应该算是很成功的,或许联合MSCs共同移植会放宽对受供者HLA相合度的要求,使HSC的来源更为广泛。另一名SAA患者接受了两次HLA相合同胞供体的骨髓移植后,全血细胞仍就减少,于是再次接受同供者HSC联合MSCs的共同移植,结果移植后除了早期不明原因短期发热外无其他不适,移植物迅速定位,且输血次数逐渐减少。在最后一次随访中,患者的状态良好,血红蛋白达140g/L,中性粒细胞计数达1.0×109/L,血小板计数为60×109/L。这两例病人的结果提示MSCs联合HSC的共同移植有助于患者造血功能的恢复,提高移植物的成活率。Wang等[20]学者则对一名激素、免疫抑制剂治疗无效的SAA患者行MSCs联合HLA半相合的HSC共同移植,结果移植物迅速定位且并未观察到GVHD,目前该患者的状态良好,环孢素A的用量也逐渐减少。英国癌症中心的学者[21]也报道了一名SAA男性患者接受MSCs联合HSC共同移植的情况。该患者接受过3次异基因HCST且失败后,再次接受了HLA相合的异基因HSC联合MSCs的共同移植。结果四周后,该患者的造血系统完全恢复,也脱离了输血依赖。在第4次移植前患者的骨髓内未发现任何残存的造血组织,而第4次移植后的第25天,患者的骨髓内即发现造血结构,但未发现来源于供者MSCs的DNA,提示HSC联合MSCs移植的最初,供者的MSCs可能有助于HSC的归巢,但待患者造血功能恢复后,供者的MSCs可能会被受者的免疫系统清除。国内同样有学者报道了MSCs联合HSC共同移植的情况。Fang等[22]学者报道了1例SAA患者接受母亲脂肪来源的MSCs联合自体PBHP输注的情况。结果患者病情逐渐好转。目前,该患者的情况:白细胞计数为5.0×109/L,中性粒细胞计数2.3×109/L,红细胞计数4.12×1012/L,血小板达75×109/L,活检显示骨髓细胞计数正常,细胞遗传学也同样正常。
以上报道均提示MSCs输注是治疗AA的一项有效方法,但是由于病例数的限制及大多数未设置对照组,其具体效果还是需要更多的临床数据来证明。

展望

AA传统的治疗方法主要有HSCT和IST。但HSCT后的并发症和IST后的复发危险仍旧困扰着当今的临床医生及医学研究者。MSCs的多向分化、免疫调节、组织修复、支持造血能力、异体输注无毒副作用等优点引起了众多学者的关注,是目前研究热点之一。有学者将其应用于临床治疗,不少病例也取得了一定效果。然而MSCs应用于治疗AA仍处于探索期,许多问题有待于进一步的解决,如MSCs的具体输注剂量,扩增后的MSCs在体内有没有恶变的可能,MSCs的免疫抑制功能会不会增加真菌的感染机率和其他系统肿瘤的发病率等。相信随着对MSCs研究的不断深入,在不久的未来,MSCs会成为治疗AA的又一种有效的方法,为所有AA患者带来福音。

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