再生障碍性贫血造血干细胞移植治疗的中医分析

再生障碍性贫血(简称:再障),中医谓之“髓劳”,属于骨髓造血功能衰竭性疾病范畴,已有的研究认为免疫功能亢进介导的造血干/祖细胞凋亡是其主要发病机制。关于“髓劳”的治疗,目前主要围绕免疫抑制、造血干细胞移植以及造血刺激。随着造血干细胞移植技术的不断成熟,异基因造血干细胞移植在“髓劳”中的应用得到不断推广,使得年轻患者(≤40岁)的5年生存率可达到72~82% [1]。中医药联合治疗“髓劳”已有近半个世纪[2],近年来被逐渐探索应用于造血干细胞移植的过程,能一定程度上促进干细胞植入,改善造血和免疫恢复,减少移植后并发症的发生[3]。然而,有关造血干细胞移植治疗“髓劳”的中医内涵尚未得到明确阐述,中医药如何在移植过程中发挥作用,移植过程中的中医病理生理变化特点如何?笔者将结合既往文献复习及临床经验,对此做一系统回顾和分析,权且抛砖引玉。浙江省中医院血液内科吴迪炯

间充质干细胞
间充质干细胞

1.中医“髓”与“髓劳”

“髓”,藏于阴而象于地,藏而不泻,属中医“奇恒之腑”范畴,根据部位不同可分为“骨髓、脊髓、脑髓”。《灵素节注类编·四诊合参总论·经解》:“肾精充骨为髓,故骨为髓府,精竭髓枯,不能久立,行则振掉,不能正步,骨将惫矣”。肾为先天之本,主骨生髓而通于脑,可见“肾”同样为“髓之本”。

关于“髓劳”这一名词,古籍中未有过多提及,《本草约言》中有关“破故纸”的论述中:“破故纸…治四肢之酸痛,腰膝之冷痛,阳事之衰惫,肾冷之流精。江云:补精髓劳伤。”而根据再障的临床表现和起病特点,更多的当与典籍有关中“髓枯”的描述相契合,并可分为虚证延治/误治发病以及热病内陷发病两种,类似于慢性再障和急性再障。“形气不足,病气不足,此阴阳气俱不足也,不可刺之,刺之则重不足,重不足则阴阳俱竭,血气皆尽,五脏空虚,筋骨髓枯,老者绝灭,壮者不复矣” (《黄帝内经太素·刺法》); “人之有身,不自爱惜,竭情纵欲,遂致劳伤筋骨,肝肾虚弱,精气不足。则骨髓枯竭,形体消瘦,气血既虚,则百病斯作,故为虚损也”(《圣济总录·卷第一百八十六》),是为久病失治而致气血衰败、筋骨髓枯。“热病不可刺者有九…其八曰:热病而髓甚热,热则髓枯,肾气衰也,此其所以至于死也”(《黄帝内经灵枢注证发微·热病第二十三》),为以热证为首发表现,但实为合并髓热髓枯之征。

可见,“髓劳”意当“精髓劳伤”,源于肾元亏虚,终极为“骨髓枯竭”,以虚尉,或可夹实。由于古代对“髓劳”缺乏系统认识,部分冠以“虚劳”之名,需要进一步提取病症。“虚劳”中部分为后天脾虚所致,且多不伴有“髓枯”,与“髓劳”相异。

2.“移植物”的中医属性

“精不足,谓精髓枯竭也。气归精,精食气…精亏自宜培补气分,而此乃言补之以味…盖气之归精,气本于精,精之食气,精养于气。今精既枯竭,则已不能化气而气消亡,气消亡其能养精乎,于是无形之精气,不得不借有形之饮食以补之” (《素问经注节解·阴阳应象大论》)。这是古籍对“髓枯”治法的概述,精枯则气消,单纯补气无以令有形之“精”速生,故主张补之以“有形”之饮食,与现代医学中的替代疗法相通。然而临床实际中,“髓劳”患者多合并脾虚,即使补之以味,同样无法有效化生“精微”,最佳的替代治疗当直接补之以“精髓”。

造血干细胞移植过程,来自同种异体的“移植物”中,除了“干细胞”还包括供者来源的淋巴细胞、抗原提呈细胞等功能细胞,并且在干细胞完成植入分化过程中,同样会产生供者来源的功能效应细胞,参与移植过程中的排异现象(即移植物抗宿主病,graft versus host disease,GVHD)。对此,我们需要对“移植物”的属性进行重新界定,单从阴阳的物质性分析,“移植物”即为“阴”,所谓“无形者为阳,有形者为阴”;但从功能性角度看,则包含

属性为“阴”的造血细胞(红系、粒系、巨核系)以及属性为“阳”的非造血细胞(包括淋巴系、单核系等),参与GVHD过程。而判断再障移植是否成功,更多的需要观察植入情况、嵌合状态以及排异状况,这有赖于“移植物”在功能层面的阴阳平衡。对此,笔者更倾向于从功能层面界定“移植物”的阴阳属性,以“元”进行定义,暂且称之为“髓元”,包含“髓阴”和“髓阳”。患者接受造血干细胞移植术,相当于“骨髓”重塑,在阴阳平衡的状态下,“髓元”有序地滋养脏腑、化生气血,肾虚得以纠正。

中医
中医

3.移植过程中,“髓劳”中医证候演变特点

再障的移植主要适应症为年龄≤40岁,有合适HLA配型的重型/极重型患者;对于非重型的儿童患者也同样首选[4]。按照中医证候演变规律,重型再障在疾病发展中可分为“三期四型”,而在发病早期多表现为“热毒壅盛”、“阴虚火旺”两型[5]。其中,“热毒壅盛”型多合并感染。尽管感染并非移植的绝对禁忌症,但临床实际中常在患者感染相对控制,热证不显后,才进行移植,此时患者已逐渐向气阴两虚证转化[5]。故在移植前,“髓劳”患者多表现为气阴两虚证。在移植预处理过程中,患者需要接受大剂量的化疗联合免疫抑制治疗(常规用药包含福达拉滨、环磷酰胺、抗胸腺球蛋白),此时患者可出现一派脾肾阳虚之像,表现为神疲乏力、腰膝酸软、胃纳不佳、舌胖大、脉细无力。这时的证型变化为药物耗阳所致[6],同时因原有气阴两虚,则阳更伤,实为“阴阳两虚”。“移植物”顺利植入后,一般经过10-14天,患者血象逐渐恢复[3],此时“阴虚”症状逐渐纠正,患者主翼现为脾肾阳虚之证。

4.移植后的几点问题

4.1植入失败

根据供者的不同(亲缘间、无关供者),再障患者造血干细胞移植排斥的发生率约为8~15.5%[7, 8],植入失败仍是影响总体疗效的重要因素之一。植入失败的原因有很多,包括免疫排斥、药物损伤、植入细胞量不足、预处理强度不够等,本文在此暂不讨论药物损伤以及移植细胞量不足的因素。前文中,笔者提到患者经历移植预处理后处于阴阳俱亏的状态,“阳微而阴亦孱弱”,当“移植物”输入患者体内后,外源的“精髓” 虽能补“髓阴”之不足,但患者“髓阳”仍是衰微。通常情况下,“阳得阴助而生化无穷”,但移植后机体的阴阳本非同源,无法有效转化。待“移植物”中外源之 “髓阳”滋生后,与患者衰微的内源“髓阳”相合,此时新成之“阳”因有同源之气导引方能与外源之“阴”相合而泉源不竭、生化无穷。无论是外源之“髓阳”生化失常,或是与衰微的内源“髓阳”无法相合,均可导致外源之“髓阴”因“孤阴不长”而植入失败。

再生障碍性贫血
再生障碍性贫血

4.2移植物抗宿主病

移植物抗宿主病(GVHD)一直以来是困扰临床的难题,至今仍未很好解决,同样也是影响再障移植长期疗效的关键性因素。急性GVHD和慢性GVHD的发病机制存在差异,前者主要是供者T细胞介导的组织器官损伤,而后者更多的是受者B细胞引起的免疫损伤[9]。文献报道,HLA全合同胞骨髓移植中急性GVHD的发生率可达14%,3年慢性GVHD累积发生率为10%,如果采用外周干移植两者的发生率则分别高达28%和43%[10]。GVHD发生的前提是完成了“移植物”的植入,此时体内新生之“髓阳”与外源之“髓阴”逐渐交互、相长,患者本身的“髓阳”得到不断壮大,与外源之“髓阳”互制互用,GVHD发生与否则很大程度上取决于此两股“阳气”是否平衡。

外源之“髓阳”偏胜,则内源之“髓阳”衰。此时“髓元”中阴阳属性虽归于同源,均为“外源”,但相对于患者整体之阴阳仍是异源,无法进行有序转化,继而影响各脏腑的气血生化。脏腑失养,气血生化失司,内生邪毒,可与湿合、与痰结或感受外邪,留于脏或滞于腑,暴极可表现为泄泻、便血、黄疸等急症,相当于急性GVHD。

内源之“髓阳”偏胜,则外源“髓阳”消。此时,“髓元”中阴阳的同源属性变化,发展到一定程度同样可出现孤阴不长,临床可表现为晚期植入失败。外源之“髓阴”不敛内源“髓阳”,而令“髓阳”隔于外,而游于周脏,而“髓阴”亦因此而逐渐销匿。此时临床多见阴虚血瘀之像[11],出现口干咽燥、肌肤甲错等症,部分可见阴黄,相当于慢性GVHD。

5.中医分期治疗及原则

根据移植过程中“髓劳”的中医证候演变特点:气阴两虚——阴阳两虚——脾肾阳虚,临床治疗需要进行分期辨证施治。移植前,患者气阴两虚证表现为头晕乏力,面色苍白,两颧潮红,五心烦热,夜寐多梦,腰膝酸软,潮热盗汗,口渴,皮肤瘀点瘀斑,舌嫩紫红,苔薄少津或少苔,脉细数。治疗当健脾补肾,以益气养阴填精为主,切不可妄用温阳药物,以防进一步耗阴伤精。经过移植预处理干预后,患者出现阴阳俱虚之证,表现为面色晄白,形寒肢冷,或五心烦热,或不耐寒热,自汗盗汗,头晕目眩,气短懒言,腰膝酸软,出血色淡,舌胖大边有齿痕苔白或无苔,脉沉弱或沉细数。治疗当阴阳双补,滋阴温阳,填精益髓。待干细胞植入,造血恢复,患者免疫功能逐渐重建过程中,患者阴虚证首先纠正,表现为脾肾阳虚之证:面色晄白,形寒肢冷,头晕乏力,自汗,食欲不振,气短懒言,或伴便溏,出血色淡,舌胖大苔白边有齿痕,脉沉弱。治疗当健脾补肾,温阳益气。此外,虽然重型再障发病迅猛,但肾虚已久,而无论气血阴阳孰虚,皆当致瘀,是故“痰瘀同治”同样需要贯穿疾病治疗始终[12, 13, 3]。

综上,“髓劳”即是“精髓劳伤”,本于肾元亏虚,而可夹实发病。“移植物”按功能不同可分为“髓阴”、“髓阳”,造血干细胞移植能直补“精髓”之不足,不同来源属性的“髓阴”、“髓阳”交合互用则生化无穷,干细胞则能稳定植入,而外源之“髓阳”与内源“髓阳”的平衡状态决定GVHD发生与否。在整个移植过程中,按照证候由气阴两虚——阴阳两虚——脾肾阳虚的演变特点,治疗当分期辨证论治,同时需要贯穿“痰瘀同治”的治疗理念。目前中医药联合造血干细胞移植治疗血液系统疾病仍处于探索实践阶段,更多移植过程中的问题有待解决,中医药如何更好的发挥自身优势,协助解决部分临床问题,将有助于提高疾病的长期疗效。

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