EPO导致纯红再障

最近在工作中遇到了几例病人诊断为纯红再障,可能与之前应用EPO有关。随即查了一些文章还真有报道的。现把文章与大家分享,希望有遇到这样病例的同行一起讨论。

一.EPO使用的安全性:

  促红细胞生成素(EPO,简称促红素)在慢性肾脏疾病和非肾脏疾病所致的贫血治疗中起重要作用。随着促红素应用的增多,由其导致的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA,简称纯红再障)的报道逐渐增加,应予重视。

促红细胞生成素
促红细胞生成素

根据来源,促红素可分为内源性促红素和外源性促红素;根据细胞分型,可分为α、β两种。目前临床上所用的促红素均属外源性促红素,它是由人促红素基因经体外重组后在仓鼠卵巢细胞中表达而生成的。外源性促红素的组成虽与内源性促红素具有高度的一致性,但它为一种生物制剂,对机体具有一定的抗原性,可刺激机体的免疫反应,产生相应的抗体。已报告的纯红再障病例中,均发现有针对促红素的抗体;而且绝大多数与α型促红素皮下注射引起。促红素引起的纯红再障表现为应用促红素过程中出现的进行性严重贫血,并且加大促红素剂量也无法纠正。促红素引起的纯红再障是一种免疫反应性疾病,促红素作为一种抗原诱发机体的免疫系统产生了针对促红素的抗体,使促红素被抗体破坏而不能发挥应有的作用。值得注意的是,单纯发现抗促红素抗体阳性并不一定意味着纯红再障。出现纯红再障的患者也并不一定曾用过促红素,即纯红再障并非均由促红素引起,一些其他药物如氯磺丙脲、苯妥英钠、异烟肼和一些病毒感染也可引起纯红再障。若怀疑为促红素引起的纯红再障,则应停用促红素,并给予输血以改善贫血症状,同时进行检查。若促红素引起纯红再障的诊断成立,则应给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗

二.慢性肾功能衰竭的贫血

曾是严重困扰肾科医生的一个棘手问题。重组人促红素(简称促红素)的问世开创了基因工程产品成功用于医学领域的一个典范。然而,作为一种生物性药物,促红素可能具有免疫原性,在使用后是否会产生抗促红素抗体,临床一直对此十分关注。

获得性纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)是一种十分罕见的血液病,常常呈自发性,或随胸腺瘤、淋巴增生或自身免疫性疾病如SLE或类风湿性关节炎而出现。偶尔也由药物或病毒感染引起。成人的PRCA通常是一种自身免疫性疾病。

1986年以来,已有数百万人长期应用促红素。但到1998年之前,全世界仅报道了4例患者出现中和性抗促红素抗体。而1998年后至2002年5月全世界报道的出现抗促红素抗体的患者已逾108例。尽管原因仍不十分明了,但报道显示,大多数病例是在欧洲应用了一种商品名为eprex的α促红素后发生的,且大都为皮下注射,而且生产厂家正好从1998年后改变了该产品的稳定剂配方。这些患者均有相似临床表现,开始时促红素疗效良好,继之发生难以解释的贫血,不少病例还很严重,需要反复输注红细胞,骨髓检查示纯红再障,采用生物测定方法可在血中检测到中和性抗促红素抗体,在停用促红素、使用皮质激素或免疫抑制剂后大多数患者的抗体可消失。应用重组人促红素后的新问题正引起广泛重视,并再次提示在临床应用生物性药物时要关注药物可能存在的免疫原性。

促红细胞生成素
促红细胞生成素

三.红细胞生成素研究新进展

天津南开大学医学院医用生化与老年医学教研室戴毅
红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种糖蛋白激素,分子量约34kD。血浆中存在的EPO由165个氨基酸组成,糖基化程度很高,糖基成分主要是唾液酸。根据碳水化合物含量不同,天然存在的EPO分为两种类型,α型含34%的碳水化合物,β型含26%的碳水化合物。两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。人类EPO基因位于7号染色体长22区。1985年其cDNA被成功克隆,并利用基因重组技术开始大批量生产重组人促红细胞生成素(recombinanthumanerythropoietin,rHuEPO),广泛用于临床。传统认识中,EPO是一种作用于骨髓造血细胞,促进红系祖细胞增生、分化,最终成熟的内分泌激素。对机体供氧状况发挥重要的调控作用。在胚胎早期,EPO由肝生成,然后逐渐向肾转移,出生后主要由肾小管间质细胞分泌。随着近年来研究不断进展,对于EPO的认识产生了一次革命性的飞跃。

1.EPO对红细胞容量的精细调节
  EPO作为促进红细胞生成,增加红细胞容量的主要激素,已广泛应用于临床。但其中仍有许多问题未解决,如:EPO产生的机理;EPO作用于造血细胞前体的胞内信号转导机制等。

1.1EPO的产生EPO的生成与机体供氧状况的关系虽早已证实,二者间的作用机理却不清楚,最近的研究在这方面有了新的进展。
当机体缺氧时,肾小管间质细胞周围的氧分压随之下降,影响到胞浆中的一还原状态,最终造成EPO表达增多。Fandrey等用于细胞癌HepG2进行体外实验时发现:缺氧环境或在培养基中加入氯化钴(CoCl2)、去铁胺(DSF)及其还原性物质,如NADPH时,胞浆内H2O2的含量随之下降,并造成EPO表达增多。在培养基中直接加入外源性H2O2,则使EPO生成减少。因而推论H2O2是EPO生成调节过程中的胞内信号分子。当胞内存在高水平的时H2O2,EPO的表达处于抑制状态;反之,当H2O2浓度降低时,抑制解除,而使EPO表达增强。

  Chandel等用肝细胞癌Hep3B体外培养更进一步证实,缺氧导致的EPO生成需要线粒体的参与。缺氧时通过线粒体的相关作用,使胞内的自由基活性氧(ROS)增多,引起EPO表达增加。当Hep3B细胞去除线粒体后,EPO对缺氧的反应性也随之消失。

  Gossmann等发现血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可以通过作用于血管紧张素Ⅰ型受体(ATIR)增加EPO的产生。但具体机制不明。

1.2EPO作用的胞内信号转导机制

  红系造血红胞表面分布有EPO受体(EPOR)。EPOR与生长激素、集落刺激因子及一些白细胞介素(ILs)的受体同属一个受体家族。该家族受体的信号传导具有一定共性。目前,EPOR的三维结构已被探明。当EPO与受体结合后,EPOR在其胞外部分一个20个氨基酸组成的片段的引导下发生同种二聚反应,使与受体相连的Janus激酶(JAK2)发生转磷酸化而被激活,继续引发下游信号转导过程。此信号转导过程有多条途径,其中研究比较透彻的是EPOR-JAK2-STAT5途径:JAK2活化后,作用于受体胞浆部分,使得两个基(Y343,Y401)磷酸化,导致构型发生改变,暴露出剪切酶的作用位点,水解含有SH-2片段的特定胞浆蛋白,产生信号转导与转录激活因子(STAT5),最终启动相关基因转录。
已证实的信号传导机制还包括:
(1)EPOR-JAK2-PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)途径;(2)EPOR-JAK2-ERKs(胞外信号调节激酶-1,2)途径;(3)EOR-JAK2-NF-KappaB(核因子KappaB)途径;(4)EPOR-JAK2-Ras蛋白)-MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)途径等。
  可见,EPO胞内信号传导不是单一的级联通路,而是多个通路交联、互补、形成网络的复杂传导工过程。
  Chen等发现EPO能够快速启动原癌基因c-myc表达,发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。另有实验证明EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂。所以,与其说EPO促进了红细胞前体的增殖和分化,不如说是EPO强大的抗调亡作用,使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。
1.3EPO的临床应用EPO已广泛应用于临床上各种贫血的治疗。其中最有效的是肾衰、尿毒症所伴随贫血的治疗,其他对肿瘤相关性贫血,早产儿和孕产妇贫血,围手术期减少异源性输血等方面也有良的的疗效。
当前使用的rHuEPO都是单体EPO。慢性贫血病人常需要大剂量长期应用,用药量相当可观。最近,Dalle等利用基因重组技术,合成了一种二聚体EPO,它与单体EPO在药代动力学方面性质类似,但体内、体外二降体EPO有高于单体数倍的促红细胞再生能力。

2.EPO在脑缺血时的神经元保护作用

除肾脏外,体内其他组织也能产生EPO。近来大量研究表明脑组织中也有EPO和EPOR的表达。同时发现EPO的生成量与脑组织的供血供氧情况相关。脑缺血时,EPO的生成量成倍增加,并对神经元起保护作用。
2.1EPO和PEOR在中枢神经系统中表达的证据Masuda等首先在鼠胚胎脑细胞的体外培养中发现了细胞自身分泌的EPO,并这种EPO与血清EPO糖基化水平不同,脑EPO所含的唾酸较少,分子更小,但作用却更强。
  Juul等利用反转录-PCR技术在人类胚胎脊髓培养中检测到EPO及EPOR的mRNA。利用酶联免疫技术(ELISA)证实了培养液中存在的EPO分子,并利用免疫组织化学染色法在胚胎脑组织切片上发现了神经元和神经胶质细胞膜的EPOR。
  Marti等利用脑组织活检和反转录技术证明不仅是胚胎,在鼠、猴和人的脑组织中都能检出EPO和EPOR的mRNA,而且广泛分布于海马和大脑皮质中。同时利用新生小鼠的脑细胞培养发现,EPOmRNA在缺氧条件下会成百倍的增长,说明脑细胞EPO生成在转录水平上受到供氧量的调节。这一结果被多组实验所验证。

2.2EPO在中枢神经系统中的产生及作用

2.2.1脑缺血时EPO的产生机制前面已经提到,脑EPO的产生和脑组织供血供氧情况密切相关。事实上,EPO生成增多是机体生理性自我保护机制的一个重要组成部分。脑缺血时,局部会生成一种缺氧反应因子(HIF-1),HIF-1进入细胞并到达核内与染色体上的缺氧反应成分(hypoxiaresponseelement,HRE)相结合,启动一系列基因的转录,包括葡萄糖转运蛋白,糖酵解酶系,血管内皮生长因子(VEGF)以及EPO.伴随着EPO生成量的增加,缺血半影区内神经细胞EPOR的表达也明显上调,这样就进一步加强了EPO的作用效果。

在EPO是由神经细胞还是神经胶质细胞产生的问题上,起初人们以为只有星形胶质细胞能产生EPO,后来发现包括神经元在内的多种神经细胞都能产生EPO。并且与肾小管间质细胞产生EPO的机制相似,神经元和神经胶质的细胞内氧化-还原状态的改变也能促使EPO表达增加。

2.2.2脑缺血及其他代谢性应激中EPO的作用大量实验证明,在脑缺血或其他代谢障碍时,EPO能够保护神经元,提高神经元的存活能力。
Bernaudin等在大鼠大脑中动脉栓塞模型中证实,栓塞前24小时脑室内注射EPO能有效减少梗塞面积(47%,P<0.0002)。同时,在相似的模型中,还发现EPO能维持梗塞后大鼠的定向力和学习能力,明显改善梗塞区的神经功能。
体外神经元培养(主要是海马神经元和皮质神经元)进一步证明,在缺氧、谷氨酸或红藻氨酸(兴奋性毒素)中毒、血清缺乏等多种代谢性应激中,EPO均有明显的神经元保护作用。Siren等还证实,EPO对于神经元的保护是一种直接作用,不必依赖于神经胶质细胞。

众所周知,细胞死亡分为细胞凋亡和炎性坏死两种方式。EPO对神经元的保护作用得益于对这两种方式的双重阻断。一方面,脑缺血发生后,EPO对缺血造成的神经元调亡有很强的阻断作用。利用大鼠脑梗塞模型对脑组切片进行末端脱氧核糖核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸尾标记(TUNEL)实现,实验组(栓塞同时静注EPO)局部缺血半影区内的阳性标记凋亡神经元明显少于对照组,甚至消失。体外实验的结果也同样印证了EPO的抗调亡作用。另一方面,在对10个血液透析病人的调查中发现,接受EPO治疗六个月后,病人体内的致炎因子TNF减少、抗炎因子IL-10增多。同样是以血液透析病人为对象,Sela等用多种方法证实,病人多型核白细胞(PMNL)的胞膜上有EPOR,还发现EPO能够抑制PMNL所引发炎性反应。更为直接的证据是给实验诱发的自身免疫性脑膜炎大鼠注射EPO后,脑膜炎症状得到明显改善。以上诸多事实证明EPO还具有抗炎作用。

长期以来,细胞凋亡和细胞坏死一直被认为是两种截然不同的机制。但最新的研究提出了不同的观点。Daemen等在鼠肾脏缺血-再灌注模型中,于再灌注发生的同时,给予抗凋亡剂IGF-1和ZVAD-fmk。发现不仅细胞凋亡被阻断,炎性反应和组织损伤也不再发生。重复实验,若于再灌注发生之后给予上述阻断剂,则细胞与炎性反应照样存在。Raspases酶抑制剂,阻断凋亡过程。间隔24小时观察,发现实验组梗塞区内的炎性因子IL-1、TNF等明显少于对照组。以旧几个结果都说明,凋亡可能是炎症发生的必需阶段,只要阻断了凋亡过程也就阻断了炎性坏死过程。这也为EPO对凋亡与炎症反应进行双重阻断,从而对神经元起到保护作用提供了新的佐证。

还有研究证明,EPO还能增强NO的扩血管作用,明显缓解血管挛缩,并能直接作用于血管内皮细胞,促进血管新生,在缺血部位建立侧枝循环。这些作用都有助于改善局部缺血状况,有助于缺血部位神经细胞的存活。

在发现EPO神经元保护功能的早期,EPO被认为是不能通过血脑屏障(BBB)的。因此体内实验时,都采用脑室内注射的方式。近来的研究纠正了这一错误观点,Brines等证实,在大脑毛细血管的内皮细胞上有大量EPOR,它们与EPO结合并使之富集,然后以胞饮等方式通过血脑屏障进入脑内发挥作用。这一结论被多组独立实验所验证,即全身静注EPO同样能发挥脑内神经元保护作用。这就为今后EPO应用于脑缺血的临床治疗扫清了障碍。Brines等已经提出要将EPO神经元保护作用的研究推进到临床试验阶段。

应该汪意的是,虽然EPO能够对脑缺血后的神经元凋亡起明显的阻断作用,从而提高神经元的存活能力。但EPO的作用只是暂时性的阻断细胞死亡,尽量降低缺血造成的组织损伤,将组织坏死的过程向后推迟,为进一步治疗争取时间。它并不能彻底解除缺血造成的损害。如果脑部缺血状况持续得到不到改善,即使及时使用了EPO,细胞死亡仍然在所难免。这与其它抗凋亡因子的作用点相一致。

2.3神经元保护作用的信号转导
Siren街道早用特异性阻断物证明,脑EPO与神经元质膜上的EPOR结合,发挥抗凋亡作用的胞内信号转导机制与前述在造血细胞中的传导机制相似。

3.EPO的其他作用
3.1神经元增生作用

  除了代谢异常条件下的神经元保护作用,EPO在正常生理条件下具有促使神经元增生肥大、树突增多、功能增强、分化良好等一系列营养性作用。

3.2促进神经系发育
  除造血细胞外,EPO对于胚胎期神经系统的发育也有重要作用,其作用的发挥随胚胎发育阶段不同而变化。

3.3保护红细胞膜
  Chattopadhyay等发现EPO能够防止氧自由基攻击红细胞膜,避免脂质过氧化等变化。

3.4促进肠黏膜发育
  Juul等证明EPO能明显促使新生大鼠的小肠黏膜增生,增加小肠长度,扩大黏膜吸收面积。同时在胚胎和新生儿的肠细胞质膜上也检测到EPOR,但rHuEPO不能透过小肠黏膜被吸收,口服rHuEPO只能促使肠黏膜增生,对造血系统没有影响。

3.5对女性生殖系统的作用
  Sasaki等发现子宫和输卵管也能产生EPO,其作用可能是协助雌激素完成血管再生过程。这些EPO的产生也受到雌激素调节。

3.6增强放疗敏感性
  Stuben等移植人肿瘤细胞到小鼠身上,发现使用EPO后,肿瘤的生长速度没有明显异常,而放疗效果却明显好于未EPO治疗的小鼠,便具体机制不详。

3.7增加促性腺激素、改善性功能Wu等给25名男性肾衰伴尿毒症病人使用EPO六个月后,病人体内的性腺素水平明显提高,性功能也得到改,生活质所提高。
当然,长期大量使用EPO也会产生一些副作用,如血管反应性下降,血压升高,血粘度增加,血栓形成等,情况严重的还会造成脑部供血不足,甚至引发脑缺血。Dillard等还发现给前庭神经鞘瘤病人术前常规应用EPO治疗能使瘤体迅速增长,用免疫组织化学染色的方法确定肿瘤细胞有EPO和EPOR基因的表达。推测EPO可能与该肿瘤的发生有一定关系。
综上所述,EPO已经从最初单纯促红细胞生成的内分泌激素扩展成为包括内分泌、旁分泌甚至自分泌多种方式,全身作用与局部作用相结合的多功能激素。它的众多生理功能,如促进造血细胞前体增生分化,代谢应激时保护神经元等,归根结底就是EPO强大的抗凋亡作用在不同受体细胞、不同情况下的具体表现。随着研究的不断深入和临床试验的开展,EPO必将在更多领域里发挥更大的作用。

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