血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的发病原因

TTP为不常见的血栓性疾病。国内外均陆续有报道。女性多见,无明显种族差异。发病年龄可以从婴幼儿至90岁,高峰期在30~37岁,中位数年龄为35岁。病因未明,尚无特效治疗,因此预后差。目前推测主要是由于小血管病变,可有毒素、药物过敏、细菌或病毒感染、自身免疫、胶原性疾病等学说,但均未能证实。常见于伴有小血管病变的疾病,如红斑性狼疮、多发性动脉炎、舍格伦综合征和类风湿性关节炎等。由于小血管病变,微血管的弥漫性病变,使血管内溶血促进血栓形成。临床上有时与溶血性尿毒症综合征(HUS)不易鉴别。现有作者认为TTP与Hus是同一疾病的两种不同表现,当肾脏病变突出时称HUS,现时中枢神经系统症状突出时称TTP,前者多发于小儿,后者多发于成人,并将之称为血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy,TMA)。

血栓性血小板减少性紫癜主要病因是患者体内缺乏金属蛋白酶,缺乏酶导致血浆中的血管性血友病因子形成多聚体,不能被降解形成异常聚集,造成微血管栓塞。临床上主要表现为微血管病性的溶血性贫血血栓,在小血管中广泛存在玻璃样血栓,导致血管的阻塞。临床上并不常见,但是一旦发病,起病比较急,进展快,死亡率也比较高,少数病人可以慢性反复发作,以30-40岁的育龄期女性多见。

血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜

【发病机制】

1.病理改变:

TTP属于微血管病,全身微动脉和毛细血管均可受累。过度增生的内皮细胞和血小板性微血栓堵塞了血管,这种不完全的堵塞造成红细胞在通过微血管时损伤形成碎片细胞(裂细胞)。光镜下微血栓呈颗粒状,PAS和GIEMSA染色阳性,免疫荧光和电镜研究均证明这种血栓主要成分是纤维素和血小板,偶尔也能发现补体和免疫球蛋白。由于内皮细胞过度增生,导致有些血栓出现在内皮下。虽然不像通常的炎症病理那样有炎细胞浸润,但是受累血管的内皮细胞还是有形态学和功能改变。电镜下这些细胞肿胀,胞质内像微管样的纤维素成分很多。在血小板聚集区域的内皮细胞包含有大量的胞质成分,内质网表面粗糙,线粒体增多,高尔基区变大,还有大量的溶酶体。血管损伤部位极为广泛,没有特异性,但是以肾脏、脑、脾、胰腺、心脏和肾上腺等部位最为常见,尤其是来源于心、肾、脑的内皮细胞更容易被体内的TTP血浆损伤。皮肤、牙龈和骨髓活检可以发现30%~50%的患者有损伤证据。最常见的出血部位是受损血管附近,这些地方表现为紫癜,是皮肤活检的理想部位。虽然胰腺和肾脏出血和栓塞最常见,但是最广泛的出血经常发生在脑部,从而导致更严重的结果。

2.发病机制:

(1)vWf多聚体异常: vWf(von Willebrand factor)主要由内皮细胞及巨噬细胞产生,在血小板聚集的起始阶段起重要作用。vWF是正常止血过程中必需的成分,在高剪切力血流状态时内皮细胞表面、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间就会相互作用,导致血小板与内皮细胞黏附。vWF缺乏或分子结构异常会导致一种较常见的遗传性出血性疾病——血管性血友病(vWD)。另一方面,vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤,可导致血栓性疾病。vWF被分泌到血浆后要经历酶解过程,酶切位点是其A2结构域的Tyr842-Met843,执行这一酶切作用的是vWF切割蛋白(Vwf cleavage protein,vWFCP),亦即凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族成员13(adisintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif 13,ADAMTS13)。vWF多聚体越大,止血活性越强。在复发性TTP患者易出现超大分子量的vWF多聚体,在高剪切力情况下与血小板结合能力要比平时强的多,从而形成广泛的微血栓。Moake等认为超大vWF多聚体的出现可能是由于内皮细胞过度分泌vWF或降解vWF的酶系统缺乏所致,这一推测为后来的研究所证实。1996年,Furlan和Tsai分别证明在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF,其缺乏可导致超大vWF多聚体形成,这种金属蛋白酶即vWFCP。以后的研究进一步证实vWFCP结构缺陷与家族性TTP密切相关,而后天获得性vWFCP自身抗体则会造成非家族性TTP。TTP患者正常vwf可能不足。另外,内皮细胞及巨噬细胞还产生可以构建比正常血浆中的最大的多聚体还大的多聚体类型,称为ULvWf(unusually largevWf)。当内皮细胞受损时,ULvWf释放人血,ULvWf可与血小板表面受体GPⅡb-Ⅲa结合并诱导血小板聚集,其效率比正常最大的vwf多聚体还高。正常血浆中存在vwf粘附蛋白酶,但在慢性反复发作的TTP患者中,缺乏这种蛋白酶,这与TTP的反复发作有关。已发现在急性TTP患者中存在抗VWf粘附蛋白酶的抗体,这可能是导致其缺乏的原因。

血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜

(2)内皮细胞受损:内皮细胞损伤被认为是TTP发病机制中关键的启动因素,可导致血小板聚集并在脑、肾和其他器官微血管内形成血小板血栓。一般来说,正常状态下微血管内皮是抗凝的。但是一旦被破坏或激活,内皮细胞将丧失抗凝活性而变成促凝物。Hamilton等发现在暴露于补体复合物C5b-9几分钟内人脐静脉内皮细胞可释放内皮细胞微粒(Endothial micropaiticles,EMPs),在TNFa存在24~48h内EMPs可表达组织因子、结构抗原CD31和CD51,并且体现了促凝活性。Jimenez等发现TTP患者血浆可诱导脑和肾的EMPs水平增高5倍,促凝活性增高2~3倍,并且使细胞间黏附分子(ICAM-1)表达增高3倍,VCAM-1增高13倍,而对照组血浆和ITP患者的血浆则无此作用,表明TTP发生可能主要与内皮细胞激活有关。临床发现在TTP急性期EMP水平显著增高,恢复期时EMP水平与对照组相当。因此他们推论从EMP水平及激活标记物表达来看,TTP患者血浆可激活并诱导微血管内皮细胞损伤。最近他们以TTP患者的血浆诱导微血管内皮细胞发现释放出来的EMP高表达激活相关标志CD62E和CD54,进一步支持内皮细胞激活在TTP发病学的作用。促凝物EMP的释放可能在TTP中有主要作用。EMP可能是一种有前景的判断TTP甚至其他血栓性疾病激活和内皮损伤的标志物。EMP可能触发或扩大血小板微血栓的形成。对EMP的深入研究有助于深化TTP或血栓性微血管病的认识。TTP患者血清可引起体外培养血管内皮细胞受损,但其机制尚未完全明确。内皮细胞受损可能与下列因素有关;①抗GPIV抗体的作用;CD36(GPIV)存在于血小板、单核细胞及微血管内皮细胞上,已被证实TTP患者存在抗GPIV的自身抗体,这些抗体通过与血小板及内皮细胞上的抗原相互作用从而引起血管损害,②氧化物对内皮细胞的损伤作用,流体剪切力增高可刺激内皮细胞合成和分泌NO,高浓度的NO对内皮细胞有毒性作用,并可刺激炎症细胞释放IL-1、TNF-a,激活白细胞,中性粒细胞释放的氧自由基可损伤内皮细胞。

(3)内皮细胞凋亡:TTP患者血浆存在某些物质,可诱导微血管内皮细胞凋亡。急性TTP和散发性TTP患者的血浆可以诱导源于肾、脑、皮肤的原代微血管内皮细胞发生凋亡,但不能诱导肺和肝脏的微血管内皮细胞发生凋亡。血浆内何种物质诱导微血管内皮细胞发生凋亡目前尚不清楚。有报道TTP患者血浆sFas及sFasL水平明显增高,推测Fas-FasL与内皮细胞凋亡有关。

(4)血小板凝聚蛋白(P37)抑制物功能异常:TTP血浆中存在血小板凝聚蛋白(P37),它与血小板CD36(GPIV)相结合,在不依赖vwf情况下可诱导血小板聚集。在正常人及治愈的TTP患者,P37可被IgG完全抑制,形成P37-IgG复合物,而在TTP患者,P37抑制物缺乏或存在功能缺陷,以致血小板粘附、聚集、血栓形成。另外,P37可与内皮细胞结合,使内皮细胞受损,并能调节血小板与内皮细胞之间的相互作用。

(5)PGI2不足: 血管内皮细胞可合成PGI2。正常情况下,PGI2可抑制细胞因子和切应力诱导的血小板粘附及聚集。而TTP患者PGI2水平明显下降从而导致血小板聚集。TTP患者PGI2分泌不足或血浆中可能存在某些可抑制血管内皮细胞产生PGI2的物质,但具体机制未明。

(6)钙离子依赖的半胱氨酸蛋白酶(caIpain)的作用:TTP患者血浆中calpain与血小板微粒、血小板表面GPIx及GPⅡbⅢa相结合,并能降解vwf,降解后的vwf更易与血小板结合,促进血小板聚集。另外,一种非钙离子依赖的半胱氨酸蛋白酶(cathepsin)也能降解vwf,参与血小板聚集。

(7)其他因素: 雌激索分泌过多可能在妊娠妇女的TTP中起一定作用,但目前未能确定。

文章属于病友个人治疗见解及自身对疾病的治疗分析仅供参考(不代表本站同意其说法)谨慎参阅!

提示:ITP6病友网站内任何对疾病的建议都不能替代执业医师当面诊断!

作者:ITP6病友分享

链接:https://www.itp6.com/7914.html

文章版权归作者所有,未经允许请勿转载。

(0)
打赏 微信扫一扫 微信扫一扫 支付宝扫一扫 支付宝扫一扫
上一篇 2022年8月14日 上午10:55
下一篇 2022年8月14日 下午12:23

相关推荐

  • 医生无知导致错误治疗,盲目信任医生不可取

    提醒病友们:咱们几十个病友群,见过太多小地方医院 血小板低不做彻底排查的,血小板减少咱们一定要做系统的排查,没问题才是ITP。一个骨穿显然不够~很多治疗多年的病友 一直当作ITP治疗!很多病友每年不做 一些必要的复查!很多医生把风湿免疫疾病(干燥综合征、红斑狼疮)当 血液病ITP治疗!医生也是人 也分三六九等,是人就会误诊,是人也会有疾病盲区!下面这篇病友病…

    2022年6月10日
    2.6K20
  • 在国外治疗血小板减少,慢性的ITP

    下周在比利时要开始免疫蛋白球治疗了,慢性的ITP,到时候跟大家汇报效果。现在得到的消息是,差不多要一月注射一次,但对怀孕没有影响。等升到了20以上,就果断跑路汇报结果,第一天7瓶,第二天升到了60,然后第二天又吊了6瓶,升到了160,很是成功。据说很少又副作用,但我碰到了,很严重的头痛加发烧,第三天在医院躺了一天,不过这边医院不错,单间带厕所,厕所带淋浴,随…

    2022年9月8日
    7100
  • 自身抗体(SSA SSB Sm dsDNA RNP)阳性代表的意义

    自身抗体(SSA SSB Sm dsDNA RNP)阳性代表的意义 ⑴ U1-nRNP抗体(U1-nRNP)为夏普综合征的特征性的标志。夏普综合征为多症状多表型的混合结缔组织病合并有类风湿性关节炎、SLE、系统性硬化症及多肌炎的临床特征。抗U1-nRNP抗体也可见于SLE,系统性硬化症和多肌炎。 ⑵ 抗SM抗体(SM)抗SM抗体对SLE高度特异超过90%,同…

    2022年6月10日
    77100
  • 血浆置换成功治疗血栓性血小板减少性紫癜

    血栓性血小板减少性紫癜是一种罕见的、以微血管血栓形成导致全身多系统损害为主要临床表现的疾病。该病起病急骤,如不及时诊治,病死率极高。 TTP以女性多见,任何年龄均可发病,典型病例具有五联症,即微血管病性溶血性贫血、血小板减少、多变的神经系统症状、发热及肾功能损害。实验室检查可见网织红细胞增高,外周血有幼红细胞和红细胞碎片,总胆红索增高,以间接胆红索为主,LD…

    2022年8月16日
    15800
  • 血小板减少可以生宝宝么?怀孕怎么办?

    一个女人什么时候真的变成了一个女人,那就是在她生宝宝的时候。在怀孕时,百般呵护好腹中的宝宝,怀孕的每一天都在期待着腹中宝宝能够健康。随着时间的推移,宝宝渐渐长大,期待看到他的模样,感受着他的胎动,心里有说不出的喜悦……  看着其他准妈妈们开心的笑容,刚结婚的小瑶却烦恼起来:“医生,体检时发现我的血小板减少了,我这还能怀孕么?”  相信有不少患血小板减少症的女…

    2022年5月18日
    28600

发表回复

登录后才能评论
联系我们

联系我们

微信号:w959870

在线咨询:请联系病友群内 群主万哥
邮件:wange@itp6.com

时间:7*24小时 不打烊

关注微信
关注微信
分享本页
返回顶部
ITP6病友网站由病患制作,建立病友交流群抱团取暖,分享提升血小板的药物治疗过程和康复治愈经验!总结血小板低吃什么补得快,分析血小板低是怎么回事,答疑血小板低是什么原因引起的。