ASH再生障碍性贫血进展

目前已趋同认为再生障碍性贫血(再障)是由T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病,以造血功能衰竭和外周血全血细胞减少为特征。本届ASH年会报告依然集中于再障的免疫发病机制、免疫抑制治疗(IST)和造血干细胞移植(HSCT)等方面,其中关于儿童重型再障首选IST,还是HSCT;重型再障使用环磷酰胺(Cy)IST的议题倍受关注。

急性与慢性再障的区别
急性与慢性再障的区别

一、再障的免疫发病机制

一些新的异常免疫机制在部分再障中被发现。
HLA-DR15与成人再障发病有一定关联,但儿童再障患者却无关。日本对321例儿童超重型和重型再障研究发现HLA-B61显著高表达(特发性再障21.9%、肝炎相关性再障19.2%,而正常对照10.7%),而其他HLA-I型和II型分子均未发现有关,不过HLA-B61高表达与IST的疗效无关。
在大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)中发现了STAT3突变的自身细胞毒性T淋巴细胞(CTL)克隆,对148例再障检测发现17例存在此克隆,主要为非重型再障,但这些再障患者均无LGL表现,此克隆亦与IST的疗效无关。
GATA-2在造血祖细胞生长调节中起关键作用,对99例再障GATA-2基因编码区和调节区测序发现,5例患者再障的GATA-2基因调节区存在杂合性突变。
果蝇slit 同源物1(slit homolog 1,SLIT1)与细胞分化有关,与细胞膜Robo受体家族结合,动物实验表明,slit-robo途径以自分泌的形式负性调节造血干细胞的增殖。在96例再障中发现15例有SLIT1基因错义突变,Sanger测序证实了3例IST后缓解的再障患者有此异常。再障患者的骨髓单个核细胞中SLIT1基因mRNA表达高于正常对照6倍。再障患者造血干/祖细胞分泌Slit可能是对炎症因子一种反应,通过抑制自身活性而保护免受进一步损伤?但是存在SLIT1基因突变的干细胞可能因此而获得增殖的优势,这在再障——免疫介导的造血功能衰竭症中值得研究。
对152例患者(再障91例,再障-PNH38例、PNH23例)的免疫细胞因子、细胞因子受体、免疫调节基因进行单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)检测,发现IL1A1202、IL-4-33、IL4-590的T等位基因,IL2-330、IL6NT565、IL10-1082的G等位基因,TNF-308的A等位基因, IL10-592的C等位基因保护再障的进展,而IL-33T>C、IL-590C<t预示对疗效反应好,并多伴随pnh克隆。</t预示对疗效反应好,并多伴随pnh克隆。
再障的骨髓病理显示为脂肪化,脂肪细胞对造血是呈负性调节的。过氧化物酶体活化受体-g(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR-g)是脂肪化的关键性转录因子,阻断PPAR-g可以抑制脂肪化形成。小鼠免疫性再障模型显示,使用PPAR-g阻断剂——BADGE、GW9662,可以保护受体小鼠再障的发生,阻断组小鼠有更好的血象,骨髓增生度,以及造血干细胞数目,而骨髓中浸润的CD8+T细胞更少。阻断剂不仅仅是通过抑制PPAR脂肪化通路起作用——脂肪化相关基因表达下降,而且影响T细胞功能,阻断组小鼠的炎症因子:IL-6、TNF-alpha和单核细胞趋化蛋白-1显著降低,炎症相关基因表达下降,同时凋亡抑制基因表达上升。但是,使用BADGE治疗已经发生了再障的小鼠却无效。BADGE、GW9662对放射线照射所致的血小板减少和骨髓脂肪化无效,更说明了PPAR-g与T细胞活化与增殖中有重要作用。
二、免疫抑制治疗(IST)

免疫性疾病
免疫性疾病

(一) 中剂量环磷酰胺(Cy)治疗重型再障

Brodsky等创用大剂量Cy再障获得成功,但NIH曾比较大剂量Cy与ATG疗效因Cy组较高的真菌感染率及死亡率而提前终止。
本次NIH根据从日本学者得到的我国内使用的中剂量CTX联合CsA治疗方案(Cy 30mg/kg/d×4d,总量120mg), CsA用小剂量,浓度100-200mg/L,再进行了研究,以评价Cy安全性与有效性。研究对象为初发重型再障,临床血液评价终点是6个月有效率(即治疗6个月时血象恢复在重型再植标准之上),希望缓解率能达到30%以上。鉴于之前NIH使用Cy出现严重感染,预防性使用了伏立康唑、环丙沙星、复方新诺明。
2010年10月至2012年4月,共入组22例重型再障患者。Cy的毒性虽然在研究者预料中,但强度之大仍是意料之外——无论治疗前中性粒细胞数值多少,治疗后普遍达到了0。5例患者由于感染无法控制,而不得不输注粒细胞,迄今已5例死亡,均由感染所致。在治疗前,10例患者ANC>500/ul,但是其中5例在治疗后6个月仍然处于严重的粒细胞缺乏,亟待进行挽救治疗。同期对照研究方案Cy60mg/m2+氟达拉滨125mg/m2,也出现粒细胞缺乏时间延长。其中1例出现肺毛霉菌病,需要频繁输注粒细胞。
所有对Cy(120mg/kg)+CsA有效者,4例完全缓解,5例部分缓解,有效率9/22(40.9%)。在相对不长的随访中,4例出现了细胞遗传学异常:1例单体7,1例20q-,1例15三体,1例17q-。
作者总结虽然Cy(120mg/kg)+CsA对部分重型再障有效,但即使强有力的预防治疗和支持治疗下,仍出现了严重的毒性反应。此方案使得患者住院时间延长,频繁发生细菌和真菌感染。血液学复发和克隆转化也高于预期。鉴于Cy(120mg/kg)+CsA高毒性,且并未降低复发率和克隆转化,患者不能获益,NIH数据及安全监察委员会终止了此临床试验。
(在ATG+CsA和HSCT治疗重型再障获得70-80%以上疗效的今天,对于这样临床试验中死去、复发和克隆转化的患者,伦理问题无可避免。)

(二)爆发性重型再障

爆发性重型再障(fulminant severe aplastic anemia)是日本专家提出的概念,指中性粒细胞绝对值为0的时间超过2周的重型再障。
作者比较了35例爆发性重型再障,129例超重型再障,124例重型再障,均为儿童患者,以马ATG+CsA+G-CSF治疗。爆发性重型再障的IST效果差,6个月时为40%,而超重型再障和重型再障为62.8%、64.5%。20例未起效爆发性重型再障11例经HSCT挽救治疗,5例的IST在6个月后奏效。三组的5年OS和FFS(failure free survival——死亡、需要二次治疗、复发、转化为AML/MDS、PNH)无区别:88.5%/48.2%、95.8%/65.1%、96.8%/68.1%。

异基因造血干细胞移植

(一)儿童重型再障患一线选择IST与HSCT比较

重型再障首选IST还是HSCT依患者年龄、有无HLA配型相合供体和合并症而定。既往认为儿童或年轻患者(小于40岁),有HLA相合同胞供体(MSD),则首选HSCT。不然,首选IST。年轻重型再障患者无MSD,在行IST同时寻找无血缘的供体。但是欧洲骨髓移植的重型再障工作组(EBMT-SAAWP)通过近20年的对照研究,对此提出了新见解。
EBMT-SAAWP对563例,年龄0-12岁重型再障进行总生存率(overall survival, OS)、无事件生存率(event free survival, EFS)进行随访,比较不同时期(1990-1999年,2000-2009年)和治疗[一线IST,一线相合家庭供体(matched family donor, MFD)-HSCT,IST失败后HSCT(不全相合无关供体39%、相合无关供体36%、相合家庭供体19%、不全相合家庭供体39%)]的结果。
所有SAA的3年可能OS和EFS为90%和86%,1990-1999年为87%和85%。2000-2009年的3年OS,一线治疗以IST为97%,MFD-HSCT91%,IST失败后HSCT为83%。一线治疗选择IST或MFD-HSCT,二者的OS无区别,但均高于IST失败后HSCT。2000-2009年的3年EFS,一线治疗以IST或MFD-HSC,IST失败后HSCT为85%、87%和81%,3组无区别。
MFD-HSC,IST失败后HSCT的III到IV度急性GVHD均为26%,而慢性GVHD为4%、18%。骨髓为干细胞来源比外周血来源和脐血有更好的OS和EFS。
发生了4例晚期肿瘤(0.7%),MFD-HSC组1例,IST失败后HSCT组3例。Cox回归分析显示,治疗方案类型(IST或MFD-HSC,IST失败后HSCT)对OS和EFS无影响,但在移植组,骨髓干细胞者的OS更好,但是对EFS无显著影响。
综合以上结果,对于儿童重型再障,一线治疗选择IST有很好的疗效,而且IST失败后HSCT也有非常好的挽救治疗效果。相对于IST,MFD-HSC能够有更好和更持久的造血重建,但未超过IST做为一线治疗的结果。
(此结果对于儿童罹患重型再障建议选择IST还是HSCT 提出了新建议,即不必首选HSCT,尤其无血缘的HSCT。我国多数家庭为独生子女,这样的研究结果尤其显得意义重大。)

(二)Flu+Cy+ATG预处理方案改进

无关供体HSCT治疗重型再障,目前探索Flu+Cy+ATG预处理,不采用全身照射,获得了很好的植入与低GVHD发生率,但是存在较高的治疗相关死亡(TRM)。预处理方案1:Flu120mg/m2,Cy200mg/kg,ATG7.5mg/kg。28例患者均植入,但10例发生不良事件,9例TRM:微血管病性血栓2例,肺炎1例预处理,心肌梗死1例,移植后淋巴增殖性疾病3例,慢性GVHD相关并发症2例。1例HSCT后37月迟发性植入失败。
根据预处理方案1的结果,降低了Cy用量,以减少相关毒性,而增加了Flu剂量,方案2:Flu 200mg/m2,Cy 120mg/kg,ATG7.5mg/kg。入组方案2 31例患者,所有患者植入,仅2例不良事件:1例HSCT后4月迟发性植入失败,1例TRM(肺炎)。方案2的OS和EFS分别为:96.7%和93.3%,高于方案1的67.9%和64.3%。本研究显示,无关供体HSCT治疗重型再障,采用Flu+Cy+ATG预处理,可以不必全身照射,而增加无Flu剂量,减少Cy进行预处理,在保证足够免疫抑制的同时降低了TRM。
对于同胞供体HSCT,也探索了采用Flu+Cy+ATG预处理:Flu 180mg/m2+Cy 100mg/kg +ATG10mg/kg。患者中位年龄39岁,骨髓干细胞59例,外周血干细胞12例,骨髓+外周血干细胞11例。对预处理方案耐受良好,中位中性粒细胞和血小板重建时间为12、17天,移植后100天和2年累积急性(II度以上)、慢性GVHD发生率为3.7%、4.4%。随访3年,OS和无失败生存率为93%、83%,7例(8.5%)迟发性植入失败,7例死亡(1例VOD,1例巨细胞病毒性肺炎,2例败血症,2例转化克隆性疾病——1例白血病、1例MDS)。各年龄的3年可能OS:20岁以下(8例)88%,20-39岁(34例)97%,40-49岁(26例)92%,50-59岁(14例)86%,各组间无显著区别。
作者认为采用Flu+Cy+ATG预处理,进行同胞间,对各年龄段适合,尤其是年龄50岁以上者。

文章属于病友个人治疗见解及自身对疾病的治疗分析仅供参考(不代表本站同意其说法)谨慎参阅!

提示:ITP6病友网站内任何对疾病的建议都不能替代执业医师当面诊断!

作者:ITP6病友分享

链接:https://www.itp6.com/7683.html

文章版权归作者所有,未经允许请勿转载。

(0)
打赏 微信扫一扫 微信扫一扫 支付宝扫一扫 支付宝扫一扫
上一篇 2022年8月7日 上午10:41
下一篇 2022年8月7日 下午1:05

相关推荐

  • 再生障碍性贫血最好的治疗方法

    再生障碍性贫血最好的治疗方法 一、防止与毒物接触在周围环境中凡有可能引起骨髓损害的物质均应除去或避免接触。禁用一切对骨髓抑制作用的药物。二、支持治疗(一)重视个人和周围环境的清洁卫生,保持皮肤清洁,用抗菌防腐肥皂和电剃刀,重视口腔卫生、用软牙刷和大便软化剂。各种注射、穿刺均应严格遵守无菌操作技术。白细胞计数特别低者(中性粒细胞<500/mm3或<0.5×10…

    2022年7月11日
    12700
  • 儿童再障分型治疗-竺晓凡教授

    免疫性血小板减少症(ITP)、骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血(AA)有很多相似的地方,MDS及AA疾病早期可能表现为ITP,MDS早期可能表现为AA。鉴于疾病复杂性,在疾病早期,立即准确地判断疾病类型,是比较困难的。下面就儿童再障这一疾病的诊断、治疗选择等问题和各位专家及患者家属进行讨论。 骨髓衰竭形象地说就是田地一片荒芜、不长庄稼了;MDS则…

  • 再障引起的危害不可忽视

    再生障碍性贫血简称再障,是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征,以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征,临床以贫血、出血和感染为主要表现。确切病因尚未明确,再障发病可能与化学药物、放射线、病毒感染及遗传因素有关。同时,给患者带来的危害也是很严重的,如果拖延治疗,还会引发一系列的并发症,损害患者的身心健康。 贫血,贫血呈进程性急剧的特点,容易…

    2022年7月10日
    19000
  • 再生障碍性贫血(AA)的诊断和治疗

    再生障碍性贫血(AA)的诊断和治疗 一、AA的诊断   在决定治疗前,明确诊断是十分重要的。明确诊断后还要①区分AA是获得性还是先天性;②病因;③是否存在异常克隆及异常克隆的数量;④疾病的严重程度。  1、明确诊断:大多数AA的诊断并不困难,但其他疾病也可表现为全血细胞减少和骨髓增生减低,类似于AA,主要是低增生性MDS。制备良好的血涂片和骨髓涂片,取材良好…

  • 再障有自愈的吗?

    在血液系统的疾病中,病程长几乎是很多类型疾病的共性,比如再障,短则五六年,还有的患者甚至长达十几年,二十年未达到康复的标准。其中有些患者就有了“我是不是治不好了,要不算了,不治了吧”这样的心理,还有的患者会觉得自身所患的慢性再障并不严重,贫血、出血和感染的症状都较轻微,是不是自己慢慢地就能康复了。今天小编就告诉你,再障罕有自愈者,不积极治疗,危害极大。 首先…

    2022年8月9日
    11700

发表回复

登录后才能评论
联系我们

联系我们

微信号:w959870

在线咨询:请联系病友群内 群主万哥
邮件:wange@itp6.com

时间:7*24小时 不打烊

关注微信
关注微信
分享本页
返回顶部
ITP6病友网站由病患制作,建立病友交流群抱团取暖,分享提升血小板的药物治疗过程和康复治愈经验!总结血小板低吃什么补得快,分析血小板低是怎么回事,答疑血小板低是什么原因引起的。