ASH再生障碍性贫血进展

目前已趋同认为再生障碍性贫血(再障)是由T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病,以造血功能衰竭和外周血全血细胞减少为特征。本届ASH年会报告依然集中于再障的免疫发病机制、免疫抑制治疗(IST)和造血干细胞移植(HSCT)等方面,其中关于儿童重型再障首选IST,还是HSCT;重型再障使用环磷酰胺(Cy)IST的议题倍受关注。

急性与慢性再障的区别
急性与慢性再障的区别

一、再障的免疫发病机制

一些新的异常免疫机制在部分再障中被发现。
HLA-DR15与成人再障发病有一定关联,但儿童再障患者却无关。日本对321例儿童超重型和重型再障研究发现HLA-B61显著高表达(特发性再障21.9%、肝炎相关性再障19.2%,而正常对照10.7%),而其他HLA-I型和II型分子均未发现有关,不过HLA-B61高表达与IST的疗效无关。
在大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)中发现了STAT3突变的自身细胞毒性T淋巴细胞(CTL)克隆,对148例再障检测发现17例存在此克隆,主要为非重型再障,但这些再障患者均无LGL表现,此克隆亦与IST的疗效无关。
GATA-2在造血祖细胞生长调节中起关键作用,对99例再障GATA-2基因编码区和调节区测序发现,5例患者再障的GATA-2基因调节区存在杂合性突变。
果蝇slit 同源物1(slit homolog 1,SLIT1)与细胞分化有关,与细胞膜Robo受体家族结合,动物实验表明,slit-robo途径以自分泌的形式负性调节造血干细胞的增殖。在96例再障中发现15例有SLIT1基因错义突变,Sanger测序证实了3例IST后缓解的再障患者有此异常。再障患者的骨髓单个核细胞中SLIT1基因mRNA表达高于正常对照6倍。再障患者造血干/祖细胞分泌Slit可能是对炎症因子一种反应,通过抑制自身活性而保护免受进一步损伤?但是存在SLIT1基因突变的干细胞可能因此而获得增殖的优势,这在再障——免疫介导的造血功能衰竭症中值得研究。
对152例患者(再障91例,再障-PNH38例、PNH23例)的免疫细胞因子、细胞因子受体、免疫调节基因进行单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)检测,发现IL1A1202、IL-4-33、IL4-590的T等位基因,IL2-330、IL6NT565、IL10-1082的G等位基因,TNF-308的A等位基因, IL10-592的C等位基因保护再障的进展,而IL-33T>C、IL-590C<t预示对疗效反应好,并多伴随pnh克隆。</t预示对疗效反应好,并多伴随pnh克隆。
再障的骨髓病理显示为脂肪化,脂肪细胞对造血是呈负性调节的。过氧化物酶体活化受体-g(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR-g)是脂肪化的关键性转录因子,阻断PPAR-g可以抑制脂肪化形成。小鼠免疫性再障模型显示,使用PPAR-g阻断剂——BADGE、GW9662,可以保护受体小鼠再障的发生,阻断组小鼠有更好的血象,骨髓增生度,以及造血干细胞数目,而骨髓中浸润的CD8+T细胞更少。阻断剂不仅仅是通过抑制PPAR脂肪化通路起作用——脂肪化相关基因表达下降,而且影响T细胞功能,阻断组小鼠的炎症因子:IL-6、TNF-alpha和单核细胞趋化蛋白-1显著降低,炎症相关基因表达下降,同时凋亡抑制基因表达上升。但是,使用BADGE治疗已经发生了再障的小鼠却无效。BADGE、GW9662对放射线照射所致的血小板减少和骨髓脂肪化无效,更说明了PPAR-g与T细胞活化与增殖中有重要作用。
二、免疫抑制治疗(IST)

免疫性疾病
免疫性疾病

(一) 中剂量环磷酰胺(Cy)治疗重型再障

Brodsky等创用大剂量Cy再障获得成功,但NIH曾比较大剂量Cy与ATG疗效因Cy组较高的真菌感染率及死亡率而提前终止。
本次NIH根据从日本学者得到的我国内使用的中剂量CTX联合CsA治疗方案(Cy 30mg/kg/d×4d,总量120mg), CsA用小剂量,浓度100-200mg/L,再进行了研究,以评价Cy安全性与有效性。研究对象为初发重型再障,临床血液评价终点是6个月有效率(即治疗6个月时血象恢复在重型再植标准之上),希望缓解率能达到30%以上。鉴于之前NIH使用Cy出现严重感染,预防性使用了伏立康唑、环丙沙星、复方新诺明。
2010年10月至2012年4月,共入组22例重型再障患者。Cy的毒性虽然在研究者预料中,但强度之大仍是意料之外——无论治疗前中性粒细胞数值多少,治疗后普遍达到了0。5例患者由于感染无法控制,而不得不输注粒细胞,迄今已5例死亡,均由感染所致。在治疗前,10例患者ANC>500/ul,但是其中5例在治疗后6个月仍然处于严重的粒细胞缺乏,亟待进行挽救治疗。同期对照研究方案Cy60mg/m2+氟达拉滨125mg/m2,也出现粒细胞缺乏时间延长。其中1例出现肺毛霉菌病,需要频繁输注粒细胞。
所有对Cy(120mg/kg)+CsA有效者,4例完全缓解,5例部分缓解,有效率9/22(40.9%)。在相对不长的随访中,4例出现了细胞遗传学异常:1例单体7,1例20q-,1例15三体,1例17q-。
作者总结虽然Cy(120mg/kg)+CsA对部分重型再障有效,但即使强有力的预防治疗和支持治疗下,仍出现了严重的毒性反应。此方案使得患者住院时间延长,频繁发生细菌和真菌感染。血液学复发和克隆转化也高于预期。鉴于Cy(120mg/kg)+CsA高毒性,且并未降低复发率和克隆转化,患者不能获益,NIH数据及安全监察委员会终止了此临床试验。
(在ATG+CsA和HSCT治疗重型再障获得70-80%以上疗效的今天,对于这样临床试验中死去、复发和克隆转化的患者,伦理问题无可避免。)

(二)爆发性重型再障

爆发性重型再障(fulminant severe aplastic anemia)是日本专家提出的概念,指中性粒细胞绝对值为0的时间超过2周的重型再障。
作者比较了35例爆发性重型再障,129例超重型再障,124例重型再障,均为儿童患者,以马ATG+CsA+G-CSF治疗。爆发性重型再障的IST效果差,6个月时为40%,而超重型再障和重型再障为62.8%、64.5%。20例未起效爆发性重型再障11例经HSCT挽救治疗,5例的IST在6个月后奏效。三组的5年OS和FFS(failure free survival——死亡、需要二次治疗、复发、转化为AML/MDS、PNH)无区别:88.5%/48.2%、95.8%/65.1%、96.8%/68.1%。

异基因造血干细胞移植

(一)儿童重型再障患一线选择IST与HSCT比较

重型再障首选IST还是HSCT依患者年龄、有无HLA配型相合供体和合并症而定。既往认为儿童或年轻患者(小于40岁),有HLA相合同胞供体(MSD),则首选HSCT。不然,首选IST。年轻重型再障患者无MSD,在行IST同时寻找无血缘的供体。但是欧洲骨髓移植的重型再障工作组(EBMT-SAAWP)通过近20年的对照研究,对此提出了新见解。
EBMT-SAAWP对563例,年龄0-12岁重型再障进行总生存率(overall survival, OS)、无事件生存率(event free survival, EFS)进行随访,比较不同时期(1990-1999年,2000-2009年)和治疗[一线IST,一线相合家庭供体(matched family donor, MFD)-HSCT,IST失败后HSCT(不全相合无关供体39%、相合无关供体36%、相合家庭供体19%、不全相合家庭供体39%)]的结果。
所有SAA的3年可能OS和EFS为90%和86%,1990-1999年为87%和85%。2000-2009年的3年OS,一线治疗以IST为97%,MFD-HSCT91%,IST失败后HSCT为83%。一线治疗选择IST或MFD-HSCT,二者的OS无区别,但均高于IST失败后HSCT。2000-2009年的3年EFS,一线治疗以IST或MFD-HSC,IST失败后HSCT为85%、87%和81%,3组无区别。
MFD-HSC,IST失败后HSCT的III到IV度急性GVHD均为26%,而慢性GVHD为4%、18%。骨髓为干细胞来源比外周血来源和脐血有更好的OS和EFS。
发生了4例晚期肿瘤(0.7%),MFD-HSC组1例,IST失败后HSCT组3例。Cox回归分析显示,治疗方案类型(IST或MFD-HSC,IST失败后HSCT)对OS和EFS无影响,但在移植组,骨髓干细胞者的OS更好,但是对EFS无显著影响。
综合以上结果,对于儿童重型再障,一线治疗选择IST有很好的疗效,而且IST失败后HSCT也有非常好的挽救治疗效果。相对于IST,MFD-HSC能够有更好和更持久的造血重建,但未超过IST做为一线治疗的结果。
(此结果对于儿童罹患重型再障建议选择IST还是HSCT 提出了新建议,即不必首选HSCT,尤其无血缘的HSCT。我国多数家庭为独生子女,这样的研究结果尤其显得意义重大。)

(二)Flu+Cy+ATG预处理方案改进

无关供体HSCT治疗重型再障,目前探索Flu+Cy+ATG预处理,不采用全身照射,获得了很好的植入与低GVHD发生率,但是存在较高的治疗相关死亡(TRM)。预处理方案1:Flu120mg/m2,Cy200mg/kg,ATG7.5mg/kg。28例患者均植入,但10例发生不良事件,9例TRM:微血管病性血栓2例,肺炎1例预处理,心肌梗死1例,移植后淋巴增殖性疾病3例,慢性GVHD相关并发症2例。1例HSCT后37月迟发性植入失败。
根据预处理方案1的结果,降低了Cy用量,以减少相关毒性,而增加了Flu剂量,方案2:Flu 200mg/m2,Cy 120mg/kg,ATG7.5mg/kg。入组方案2 31例患者,所有患者植入,仅2例不良事件:1例HSCT后4月迟发性植入失败,1例TRM(肺炎)。方案2的OS和EFS分别为:96.7%和93.3%,高于方案1的67.9%和64.3%。本研究显示,无关供体HSCT治疗重型再障,采用Flu+Cy+ATG预处理,可以不必全身照射,而增加无Flu剂量,减少Cy进行预处理,在保证足够免疫抑制的同时降低了TRM。
对于同胞供体HSCT,也探索了采用Flu+Cy+ATG预处理:Flu 180mg/m2+Cy 100mg/kg +ATG10mg/kg。患者中位年龄39岁,骨髓干细胞59例,外周血干细胞12例,骨髓+外周血干细胞11例。对预处理方案耐受良好,中位中性粒细胞和血小板重建时间为12、17天,移植后100天和2年累积急性(II度以上)、慢性GVHD发生率为3.7%、4.4%。随访3年,OS和无失败生存率为93%、83%,7例(8.5%)迟发性植入失败,7例死亡(1例VOD,1例巨细胞病毒性肺炎,2例败血症,2例转化克隆性疾病——1例白血病、1例MDS)。各年龄的3年可能OS:20岁以下(8例)88%,20-39岁(34例)97%,40-49岁(26例)92%,50-59岁(14例)86%,各组间无显著区别。
作者认为采用Flu+Cy+ATG预处理,进行同胞间,对各年龄段适合,尤其是年龄50岁以上者。

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