儿童再障分型治疗-竺晓凡教授

免疫性血小板减少症(ITP)、骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血(AA)有很多相似的地方，MDS及AA疾病早期可能表现为ITP，MDS早期可能表现为AA。鉴于疾病复杂性，在疾病早期，立即准确地判断疾病类型，是比较困难的。下面就儿童再障这一疾病的诊断、治疗选择等问题和各位专家及患者家属进行讨论。

骨髓衰竭形象地说就是田地一片荒芜、不长庄稼了；MDS则是在贫瘠荒芜的田地上长草了，而不是长的庄稼，或者说因为草的肆虐，导致庄稼不能正常生长。由于骨髓造血的异常，引起的白细胞、红细胞、血小板，任何一系、两系或者三系外周血细胞不同程度的减少，我们将此类疾病统称为骨髓衰竭综合征，大体可分为两类，先天性的和获得性的。获得性的就是我们常说的再生障碍性贫血，该类患者占比约80%，另外20%则属先天性的，可继续细分为十几种疾病类型。必要的检查一定要做，充分的证据对鉴别清楚疾病非常重要，只有诊断明确，用药治疗才能有的放矢。

先天性的里面最常见的是范可尼贫血。先天性骨髓衰竭性疾病一个重要特征是：儿童MDS有1/3的病例是由先天性骨髓衰竭转过来的，所以临床要求过三个月或者半年，重新复查、评价。如果患儿已痊愈，可不予检查；如尚未痊愈，一定要和主管医生讨论分析，我们的诊断，对吗？
部分患者已经做过一些检查，已经进行了一些治疗，但是疗效不理想，这时我们要考虑，是诊断不正确？还是用药出了问题？对于范可尼贫血，70%的孩子会有一些畸形，比如手指、口腔、眼睛发育异常等。另外30%的孩子，没有明显畸形的情况，容易误诊为获得性再障，可想而知，疗效肯定欠佳。基因检查，对于明确诊断，具有积极意义。由于疾病的复杂性，医生很难一开始就能很快给疾病做出明确判断，这一点需要患者及其家属的理解与支持。

再生障碍性贫血骨穿检查一般选择在髂骨处进行，同时需要加上活检项目。如此一来，可较为清楚地判断是AA、MDS还是ITP？胸骨的检查，容易将早期再生障碍性贫血的患者误诊为ITP，首轮予以激素、丙球治疗，血象可能很快恢复正常水平；但是后续予以同样剂量药物，血象已然稳如泰山了，类似情况患者需要再次评估。
对于胸骨检查，小孩子以及老年人检查结果是相似的，辨别不出疾病的真实状态。而髂骨检查，小孩子以及老年人的检查结果是完全不同的，所以儿童再生障碍性贫血诊疗指南上作出明确规定，要做髂骨的骨穿以及髂骨的活检。

下面分享几份病历。
第一位孩子，八岁，血细胞减少五年，发病初期按照再障予以治疗，部分有效；后改为环孢素+中药治疗，血象逐渐下降，逐渐转变为重型再生障碍性贫血状态。经查体，未发现畸形；经了解患儿家族史，发现患儿的奶奶和爸爸均存在血小板减少情况，患儿爸爸血小板计数在三万左右。予以先天性范可尼贫血检测，结果显示阳性，初步诊断为先天性骨髓衰竭。基因检测显示，患儿有范可尼贫血两条基因携带，且携带的两条基因均具有致病性，一条来自父体、另一条来自母体，基因检测结果支持上述诊断。

第二位孩子，也是八岁，六年病史，面部有色素沉着或脱失约三年，右眼视力下降约两年，入院时血红蛋白不到三克，血小板计数约一万，舌头有白斑，应用康力龙、环孢素导致毛发明显浓密。初步考虑先天性角化不良，经基因检测，发现有基因突变现象，可表现为上述疾病情况。

第三位病人，血小板减少两年，血小板计数约五万，巨核细胞四个，外院一致诊断ITP，激素、丙球轮番治疗两年，无效。入院血小板计数三万九，腹部可见片状色素脱失，经基因检测，发现同样有基因突变现象，属于先天性血小板减少范畴。

上述病例说明：疾病相当复杂，对于疾病的诊断包括主管医生的考虑都很重要，比如，医生未考虑到可能是先天性的疾病，就不可能建议患者做出相应检查，这样就有可能造成误诊。通过先天性疾病基因检测大数据分析，我们可以清晰地看到，有些症状不是非常明显的患者，通过基因检测最终确诊是先天性疾病，也就是说，基因检测对于疾病的确诊非常重要。至于对疾病治疗的指导意义，目前需要医学工作者积累更多经验，做进一步的分析。

再障的诊断需要两系以上的血细胞减少作为支持，血小板减少属于必要条件，如果血小板不少，仅仅贫血和粒细胞减少，则不能诊断为再障。如果确诊再障，可以继续细分为非重型、重型、超重型再生障碍性贫血。通过两个关键指标可以清楚地区分上述分型，一个是中性粒细胞的绝对值，另一个是血小板计数。如果中性粒细胞绝对值低于五百，血小板计数低于两万，属于重型再生障碍性贫血；如果中性粒细胞绝对值低于两百，则可以诊断为超重型再生障碍性贫血；不符合重型再生障碍性贫血，但是符合再生障碍性贫血标准的，则称为非重型再生障碍性贫血。

对于血细胞减少性疾病，首先需要明确的诊断，然后进行精准的分型。如果属于重型或超重型，首要考虑是造血干细胞移植。移植首先考虑兄弟姐妹供体，完全相合的，这种情况治愈率高达百分之九十以上。遗憾的是，部分患儿ATG治疗无效，需要血小板及其全血的输注治疗，有的家长担心骨髓移植会给另外一个孩子的健康带来负面影响，而不选择兄弟姐妹间的移植。需要声明的是，移植治疗是相对安全的，志愿者都可以给陌生病友进行捐献造血干细胞，而血浓于水的至亲，为啥不可以呢？配不上那没办法，如果可以配型成功，强烈建议选择兄弟姐妹间移植。没有兄弟姐妹作为供体的话，将父母作为供体也可以考虑，而且应该放在与ATG治疗同样重要的地位。
如果在两个月内可以找到十点相合的无关供体的话，那是最好的；如果属于超重型再生障碍性贫血，合并感染的话，不建议使用ATG治疗，父母亲作为供体的半相合移植也要做。没有同胞兄弟姐妹供体，同时在骨髓库检索未发现全相合的患者，如果父母不具备供髓条件，可以选择ATG治疗，用药有效率约60%至70%，部分患者后续可能复发。

非重型再生障碍性贫血，国际上和国内存在两种观点，国际观点认为，如暂不需要输血，可以不予治疗；通过国内临床大数据分析，非重型再生障碍性贫血，如不予以治疗，60%至70%的患者会在一年、两年甚至更长一点的时间，逐渐发展成为重型再生障碍性贫血，需要输血或血小板进行治疗。
还有一种观点，前期治疗无效可以考虑暂不干预，发展成为重型再生障碍性贫血，形成输血依赖后予以移植治疗。通过对我院数千例患儿案例进行深入分析，对于非重型再生障碍性贫血，如前期予以适度干预，仅约20%的患儿需进行移植治疗，所以我们认为前期适度的干预是十分必要的。
目前非重型再生障碍性贫血的治疗方案暂未统一，部分医生在治疗初期，选择直接将环孢素加上；也有部分医生，如果患者病情不太重，暂时未加环孢素。作为患者及其家属需要知道，非重型再生障碍性贫血，无输血依赖，可以选择治疗也可以选择暂不治疗，如果发展成为重型再生障碍性贫血，则一定需要选择移植治疗。约10%至20%的非重型再生障碍性贫血患者，未经治疗，病情逐渐好转甚至自愈。
至于用药选择，首先患者的心理预期非常重要，如果追求血象和正常人一样，早期就需要积极治疗；如果不影响正常生活，不依赖输血，也可以考虑暂不治疗；如果已经需要输血治疗，建议更加积极的治疗。
希望此次分享可以给大家带来一些益处，谢谢大家。