服用环孢素要监测血药浓度

环孢素的血药浓度和免疫抑制的强度相关,也与肝肾毒性反应相关,药物的毒性反应和器官移植的排异反应临床表现有时不易鉴别,环孢素的有效浓度与中毒浓度又很接近(不足2倍),加之不同病人都有不同的药代动力学改变,因此在环孢素的临床应用过程中,必须进行血药浓度监测,这有利于提高移植器官的存活率,减轻不良反应。

环孢素软胶囊
环孢素软胶囊

监测环孢素血药浓度的方法,并以监测服用环孢素后2小时浓度多见

目前,监测环孢素血药浓度的方法有:

①谷浓度监测,即在服药前半小时(或者服药12小时后)抽血测血药浓度,这是传统的环孢素血药浓度监测方法,已沿用数十年,但随着人们研究的不断深入,其与环孢素的药物暴露量相关性不强,不能准确反映病人之间个体变异性,不能精确监测环孢素吸收的速率、程度和变异性,不是临床疗效的准确预测指标。

②药物暴露量的监测,药物暴露量又称浓度-时间曲线下面积(area under serum drug concentration,AUC)。由于药代动力学能准确反映环孢素在体内的代谢情况,是最理想的个体化环孢素用药方案的预测指标,但它需要测定服药前,服药后1、2、4、6、8、10、12、14、18、20、24 小时各点的药物浓度,由于需连续多次采血、操作繁琐、测定费用高,因些很少被采用,仅在特殊情况下作为对其他监测方法的补充。

③服药后2小时浓度(C2)监测,前瞻性研究表明,2小时浓度(C2)与浓度-时间曲线下面积(AUC)具有高度的相关性,与谷浓度相比,2小时浓度能更好地反映环孢素的吸收情况。临床上监测2小时浓度能明显降低环孢素的用量,降低急性排异反应的发生率,减轻排异反应的严重程度,减少急性肾功能不全的发生率,在2006年罗马举行的第十八届世界移植大会上,专家们推荐用2小时浓度代替传统的谷浓度。

临床上测定环孢素血药浓度的实验方法

目前,临床上测定环孢素血药浓度的实验方法有以下几种:

①免疫荧光偏振测定法(或称免疫荧光偏振法、荧光偏振免疫分析法,fluorescence polarization immunoassay,FPIA),FPIA法又分为多克隆法(PC-FPIA)和单克隆抗体法(Mab-FPIA),目前大多数移植中心采用单克隆抗体法测定环孢素血药浓度。该法测定的是环孢素原形药浓度,受代谢物影响小。此外,该法快速、准确、灵敏、稳定性好、自动化程度高、标本可批量测定、批间变异系数<5%,是目前国外首选的检测方法。

②高效液相测定法(高效液相色谱法,HPLC),此法可区分环孢素的母药和代谢产物,测定结果稳定、准确,但由于耗时长、操作过程复杂、技术要求高、不能进行批量样品测定,在临床应用上受到限制。

③放射免疫测定法(RIA),此法操用简单、试剂成本低,但准确性、稳定性较差,试剂半衰期较短。

环孢素
环孢素

环孢素血药浓度C2的参考值

环孢素血药浓度C2(Mab-FPIA)在移植术后1个月内的参考值为800-1000纳克/毫升,2-6个月为600-800纳克/毫升,7-12个月为400-600纳克/毫升,>12个月为200-400纳克/毫升。上述值仅供参考。由于存在个体差异,在很多情况下,还要根据环孢素的不良反应、药物之间的相互作用、机体的健康状态对目标浓度进行个体化调整,在尽可能降低不良反应的同时达到足够的免疫抑制效果。

(一)药效学及血药浓度参考范围
环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物,可通过对免疫应答过程多环节的作用,选择性抑制辅助性T淋巴细胞(TH)的增殖及功能,产生免疫调节作用,用于器官移植后的抗排斥反应及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少,但仍存在肝肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切,安全范围窄。本药又大多供长期预防性用药,而肾肝毒性在肾、肝移植时,难以和排斥反应区别。鉴于上述原因,环孢素A需进行TDM。
免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考范围为0.1-0.4μg/ml,最小中毒浓度参考值0.6μg/ml。

(二)药动学
环孢素A的体内过程随移植器官种类而变,肌肉注射吸收不规则,口服吸收慢而不完全,约4h达峰浓度。生物利用度随移植物不同而有差异,大多为30%左右。该药在血液中几乎全部与蛋白结合,与血细胞(主要为红细胞)结合部分约为与血浆蛋白结合的2倍。环孢素A的分布呈多室模型,并易分布至细胞内。表观分布容积个体差异大,平均约4L/kg。其几乎全部经肝脏代谢为10余种代谢物,再由肾或胆道排泄。消除半寿期随病理状态而变,肝功能正常者约4h左右,亦有长达数十小时者。

(三)检测技术
由于上述血细胞结合特点,本药的TDM多主张用肝素抗凝,作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前,以测定稳态谷浓度。
供该药测定的方法为HPLC和免疫法。两法灵敏度、线性范围、重复性均可满足要求。免疫法早年多用放射免疫法(RIA),新近已有荧光免疫试剂盒问市。但免疫法主要问题仍是代谢物可与抗体发生交叉结合反应造成干扰,故其结果高于HPLC法,甚至可高出数倍。用乙醚提取预处理可减少这类干扰。HPLC法特异性高、重复性好,但色谱条件要求高、耗时,较难普及推广。

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