再生障碍性贫血中西医治疗

1 引 言
再生障碍性贫血(再障)，亦称为再生不良性贫血，是由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭，其临床特征为外周血全血细胞减少，病程中常表现为贫血、出血和感染。
据统计亚洲的再障发病率高于欧美，我国1986-1988年全国21个省调查年发病宰为7．4／106，急性再障发病率1，4／106，慢性再障发病率为6．0／106，而台湾地区为10．0／10’，
1982年·1993年对北欧5国15岁以下的儿童重型再障发病率进行调查，结果表明发病率为1．95／106。因此，再障不是一种少见的疾病，在小儿恶性血液病中仅决于白血病，它是一类病死率极高的疾病。急性重型再障病死率高达80％以上，近20年来，由于引入免疫抑制药治疗，造血干细胞移植及综合支持措施，本病的预后有了极大的改善，大多数小儿再障成为可治愈的恶性疾病之一。

2 病 因
再障的病因至今尚不十分明了，发病可能的诱发因素电非常复杂，但一致认为后天获得性再障的发生与遗传因素关系不大，但可能与病毒感染、药物、物理化学及其居住环境有关。

2，1 病毒感染
病毒感染与小儿再障密切相关，研究表明肝炎病毒、人微小病毒B19、腮腺炎病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、巨细胞包含体病毒、人类免疫缺陷病毒、麻疹病毒、流感及副流感病毒等均可诱发再障。近10年的资料表明亚洲的再障发生率是欧洲及北美的2倍，其中有急性肝炎史者占10％-25％，认为主要与亚洲的肝炎病毒感染率高有关。

2．2 药物因素
药物与再障的发病关系是人们密切关注的问题，非甾体类消炎药、氯霉素、磺胺类、氨苄西林、雷尼替丁、噻嗪类、抗惊厥药物、口服避孕药、驱虫药在某些特定人群可引发再障。

2．3 某些有机物及放射线
苯类物质和放射线是最先报道的再障诱发因素，接触油漆是诱发再障的高危因素，而家用杀虫药的应用没有增加再障的发生率。

1．4 环境因素
对泰国Bangkok市及其附近的农村地区进行丁调查，包括出生地(农村或城市)、接受教育的年限、总的家庭收入等，分析其与再障发病率的关系，结果表明社会经济地位越低，即接受教育的程度越低、家庭总收入越少，其再障发病的机会越大，这可能与社会经济地位低的居民居住地区病毒及其它微生物感染率高，甚至工业污染等因素有关。

3 发病机制
日前再障的发病机制仍未完全明确；近年来随着生物化学，细胞生物学及分子生物学的发展，人们对再障的本
质有了较为深刻的认识，目前普遍认为造血干细胞内在性缺陷是关键，而免疫功能异常在再障发病中起重要作用，也可能存在造血微环境异常，而有的病人可能既有造血干细胞缺陷又有免疫功能异常。

3，1 造血干细胞或祖细胞缺陷
原发性或继发性造血干细胞或祖细胞的量和(或)质的异常是主要的发病环节之一。大量实验研究证实所有再障患者存在不同程度的造血干细胞或祖细胞量的减少和(或)质的缺陷：①造血干细胞或祖细胞数量减少，再障患者骨髓中细胞分化群(cluster of diffenrentiation，CD)CD34及CD33细胞较正常人均显著减少，且CD34细胞减少的程度与病情无相关性，一般是CD34细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“原始细胞样(Mast-like)细胞”明显减少或缺如；②造血干细胞或祖细胞功能低下，再障患者造血干细胞或祖细胞集落形成能力显著低于正常水平，体外增殖能力下降，且对造血细胞生长因子反应性降低；③再障患者CD34细胞凋亡抗原(Fas基因)表达明显增加，从而导致造血干细胞的凋亡增加。

3．2免疫因素
再障患者骨髓中活化的T细胞比例显著增加，其增加程度与再障患者骨髓造血功能衰竭程度密切相关。认为这是被一种特定抗原刺激后而扩增的异常淋巴细胞克隆，能识别并杀伤表达该抗原的CD34细胞，从而导致患者骨髓功能衰竭。再障的免疫表型差异及对免疫抑制治疗的反应提示再障可能是一种免疫性疾病，但至今未能明确其干细胞有特异性免疫靶点。

3．3追血微环境缺陷
构成造血微环境之一的基质细胞异常在再障发病中起着重要作用。但研究显示多数再障患者骨髓基质细胞仍具支持正常骨髓造血干细胞或祖细胞造血的能力。

4 临床表现
再障是一异质性疾病，其骨髓衰竭程度差异极大，导病情严重程度亦不尽相同。临床上一般可分为啡重型再障(或慢性再障)，重型再障中根据出血情况及骨髓造血功能衰竭的程度又再分出极重型再障：
非重型再障可稳定多年，可发展为重型再障，亦可自愈。再障确诊必需进行多部位骨髓穿刺和活组织检查以分析骨髓造血组织形态学，并以此排除骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿和其它骨髓病变。当疑为先天性骨髓衰竭综合征时还需进行淋巴细胞染色体及断裂DNA检查。

5 治 疗
目前国际上再障治疗中心主要是选择造血干细胞移植和免疫抑制治疗，同时辅以综合支持治疗，并进行大规模前瞻性临床合作研究，明显改变了再障的治疗前景。

5.病因沽疗
去除任何可疑的病因，不再与潜在的病因性物质接触，如停止使用有关药物，离开工业污染环境，治疗病毒感染等。

5．2 防治感染
再障患者由于中性粒细胞减少，免疫异常等易致感染，黏膜出血、溃疡，细菌易于侵入。一些非致病菌可成为致病菌，如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌感染增多，甚至真菌(如曲霉菌)感染。应注意病房的消毒隔离，无菌护理。
发生感染时应予有效的抗微生物治疗，辅以静脉注射丙种球蛋白。

5．3 成分输血
适当输血甚或反复输血对于贫血严重，血红蛋白过低者是必须的，且有人认为保持血红蛋白在60—80g／L有利于造血功能恢复。输注血小板是控制出血的最有效的办法。但输血次数多时常产生抗血小板抗体，使以后输血小板效果欠佳，因此对输注血小板要严格掌握适应证。一般血小板计数小于20xlO9／L甚至小于IOx1O9／L，病人有严重消化道出血、血尿，特别是有颅内出血的可能者，或同时有高热感染者即使血小板计数大于30×109／L，即应予输血小板。其他如氨基己酸、酚磺乙胺(止血敏)等亦可使用。忌用阿司匹林。

5．4 遣血干细胞移植
造血干细胞移植主要是通过含全身放射治疗、环磷酰胺、氟达拉宾(fiudarabine)或抗胸腺细胞球蛋白等组成的预处理方案进行一次强力的免疫抑制及清髓以利供体造血干细胞植入重建正常造血免疫功能，以去除患者原有异常的造血免疫功能，达到治愈目的。据欧洲造血干细胞移植组统汁1974-2001年4 634例再障患者经造血于细胞移植和免疫抑制治疗的资料，小于16岁的再障患者造血干细胞移植后3年存活串为83％，17-40岁患者为77％，他们认为年轻再障患者若有人类白细胞抗原相合的同胞供体应首选造血干细胞移植，并应尽早(确诊后2-3周)进行移植，可减少合并感染病死率及对多次反复输注血制品致异基因致敏反应引起移植失败及出血死亡。

非血缘相关的骨髓移植治疗效果差于同胞供体移植：日本统计154例重型再障进行非血缘相关的的结果，5年存活率为56％+-11％，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病发生率分别为18％和30％(高于西方国家)；不利因素是：①病程超过3年；②年龄大于20岁；③不含抗胸腺细胞球蛋白的预处理方案；④人类白细胞抗原-A或B位点不合，这与西方国家报道相反(可能与遗传背景的差异有关)：该结果同时发现，环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白预处理方案的移植排斥及混合嵌合率高，目前造血干细胞供体来源有骨髓、外周血造血干细胞及脐血，一般首选前者。外周血干细胞移植可作为骨髓移植失败病例的补救措施，目前我国骨髓和(或)外周血供体来源仍有一定限制．造血干细胞移植是一种高风险、高投入的治疗方法，因此造血干细胞移植并非重型再障首选治疗方法，仅在有人类白细胞抗原相合的同胞供体，又有充足的家庭经济承受能力时才考虑行造血干细胞移植。脐血造血于细胞移植治疗重型再障患儿目前报道不多，植入成功率为63％，其成功率与年龄、脐血有
核细胞数，人类白细胞抗原匹配程度明显相关。脐血供体易得，但脐血移植尤其是非血缘相关移植成功率不高，应慎重选择。

5．5 免疫抑制或免疫调节治疗
免疫抑制是目前治疗重型再障最有效力·法之一，如应用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白、环孢素、大剂量甲泼尼龙和大剂量静脉注射丙种球蛋白等。单用存活率达50％左右，若多种药物联合应用即强化免疫抑制治疗存活率可达70％-80％以上，与人类白细胞抗原相合同胞的骨髓移植相当。已证实抗胸腺细胞球蛋白明显改善重型再障的缓解率及存活率，若加上环孢素可使造血功能更快恢复，但有半数患者对环孢素依赖：欧洲造血干细胞移植组报道环胞素加抗胸腺细胞球蛋白治疗重型再障的3年存活率达85％，其中10年内克隆性疾病(如骨髓增生异常综合征、急性白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿)发生率达10％-15％。

日本研究表明长期应用粒细胞集落刺激因子与继发骨髓增生异常综合征或急性髓细胞性白血病关系密切，但国内对照研究表明，粒细胞集落刺激因子使用超过6个月未发现二者相关性，认为发生克隆性疾病的患者可能在免疫抑制治疗前已存在克隆性病变。临床研究发现重型再障患者对粒细胞集落刺激因子治疗有反应者存活率高，反之则低，粒细胞集落刺激因子与免疫抑制治疗联合可降低早期病死率和提高疗效。我们外展r免疫抑制联合粒细胞集落刺激因子治疗儿童再障(含重型再障和非重型再障)，总有效率为76．92％，对重型再障的疗效更佳，总有效率为88．89％。
近期研究发现重型再障经免疫抑制治疗后血常规、骨髓象、骨髓活组织检查、造血细胞、T细胞均可恢复正常，缓解患者粒细胞端粒长度及缩短速度与对照病例无差异。国外免疫抑制治疗方案中环孢素仅用6个月，或血常规治疗正常后2个月即停药，复发率高达19％—32％。我们的经验表明免疫抑制治疗方案中，5日疗程的抗胸腺细胞球蛋白治疗结束后，约于1个月—3个月，少数4个月才起效，起效后环孢素总疗程约1年至1年半，复发率极低。日本儿童再障研究组比较再次免疫抑制治疗与第1次免疫抑制治疗无效者选用造血干细胞移植的治疗效果发现：造血干细胞移植组2年无病存活率为69％‘13％，而第2次免疫抑制治疗组仅9％+- 6％。免疫抑制治疗期间消毒隔离，防治感染，血小板输注及防治药物的毒副作用极为重要，可减低相关病死率，，免疫抑制治疗对重型再障是安全、有效的，但仍有—‘定的风险，医疗费用低于骨髓移植。因此，不失为我国目前儿童重型再障治疗的首选方案，特别是无人类白细胞抗原相合的同胞供休的新发重型再障及非重型再障患儿。
按照我国国情、地区差异，障可选用单药(如国产环孢素丸等治疗，也可达到一定疗效。

6 展 望
特别是轻型再障、慢性再，再辅以中药如复方皂矾小儿再障病因及发病机制复杂，目前尚未完全明了。
近20年免疫抑制治疗疗效明显，但仍应该加强对该病的研究。临床研究应着重于以下几方面：①成立儿童再障协作组，进行大规模前瞻性临床试验，以获得可信的临床资料，总结经验；②慎重开展造血干细胞移植；③研究免疫抑制治疗的最佳方案，借鉴小儿急性淋巴细胞白血病的化疗思路，多药组合配伍，确定疗程、疗效及预后等指标；④探索新的免疫抑制药和新的免疫抑制治疗方案。使我国小儿再障的治愈率再上一个新台阶。